阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂,可逆地与凝血酶活性位点结合,可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗,其含有四个手性碳原子,理论上存在16个立体异构体。手性药物中的立体异构体杂质的存在直接影响着药品的质量,为保证患者用药安全,就必须对药品中存在的杂质进行定性定量的研究。本文主要研究阿加曲班的对映异构体杂质(2S,4S)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-D-精氨酰基]-2-哌啶羧酸的合成,该杂质合成目前尚无相关的文献或者专利报导。在合成上,该杂质主要涉及两个技术要点(1)(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成(2)(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯与精氨酸的酰胺偶联反应。(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成以R(+)-α-甲基苄胺为手性辅剂,经杂狄尔斯-阿尔德环合和不对称催化加氢反应最后再通过氢化脱苄得到。(2S,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯与精氨酸在BOP缩合剂的作用下发生酰胺偶联反应,然后脱去氨基上的Boc保护基与3-甲基-8-喹啉磺酰氯在碱性条件下发生氨基的磺酰化反应。最后的目标物在经过一步氢化还原喹啉环和脱去硝基保护基后通过皂解反应得到。整个反应操作简便,所得产品的纯度符合杂质对照品要求。