【摘 要】
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背景:抑郁症是最普遍的精神疾病之一,但现有的疗法仍对很大一部分患者无效。而且,抑郁症患者通常伴随胃肠系统的紊乱,炎症性肠病常伴随着焦虑和抑郁。已知补充NAD+类前体是可以纠正因药物诱导或者基因敲除而导致抑郁样类似行为,而NAD及其代谢产物可通过宿主物质代谢影响微生物组成,同时微生物也可由去酰胺化等途径调节NAD及其代谢产物,说明NAD可与微生物共同影响肠道稳态和肠道免疫。加之微生物组成改变影响着抑
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背景:抑郁症是最普遍的精神疾病之一,但现有的疗法仍对很大一部分患者无效。而且,抑郁症患者通常伴随胃肠系统的紊乱,炎症性肠病常伴随着焦虑和抑郁。已知补充NAD+类前体是可以纠正因药物诱导或者基因敲除而导致抑郁样类似行为,而NAD及其代谢产物可通过宿主物质代谢影响微生物组成,同时微生物也可由去酰胺化等途径调节NAD及其代谢产物,说明NAD可与微生物共同影响肠道稳态和肠道免疫。加之微生物组成改变影响着抑郁样行为,因而我们提出了假设,NAD及其代谢产物可能通过介导微生物-肠-脑轴,调节炎症反应,影响肠道微生物组成,进而改善抑郁样行为。目的:本课题通过动物模型构建与给药,进而探究其病理特征改变和分子生物水平上变化,从而阐明NAD+类前体改善抑郁样行为可能存在的作用机制,为进一步研究抑郁症的可能存在的病理机制及其治疗提供新的研究方向。方法:本课题首先通过束缚压力构建抑郁动物模型与给药并对该模型进行蔗糖偏好试验、悬尾试验、强迫游泳试验等系列行为学实验,评估造模效果同时比较补充NAD+类前体（如NMN和NA）与SSRI类抗抑郁药物氟西汀（FLX）在CRS模型中的疗效差异。接着,对各组结肠切片做组织病理染色观察其炎症程度。最后,为了探究NAD+类前体起效的具体分子机制,提取海马、结肠等组织总RNA,运用实时荧光定量PCR对多条炎症信号通路的基因相对表达量进行测定和分析。结果:1.本课题成功构建束缚压力诱导应激性模型,我们发现CRS诱导会引起小鼠体重下降并导致其快感缺乏和产生了行为绝望。而补充NAD+类前体可以抵抗此种压力应激带来的小鼠体重下降,并改善CRS诱导引发的快感缺乏和行为绝望,从而逆转抑郁样行为。2.CRS应激致使小鼠的结肠炎症损伤增加,而且,补充NAD+类前体则有助于结肠腺体结构完整、绒毛生长,从而减少该类应激所导致的炎症发生。3.在进一步对作用机制的探究中,我们发现,该压力应激诱导激活了结肠NLRP3炎症信号通路,而补充NAD+类前体则可以抑制该信号通路的激活,减少肠道炎症发生。此外,CRS应激对海马区Htr/GSK-3β信号通路的激活情况,仍需进一步实验的论证。以上结果表明,NAD+类前体可能通过抑制NLRP3炎症通路激活,减少肠道炎症发生,进而使抑郁样行为得以改善。
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