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研究发现,苯并咪唑/苯并噻唑衍生物是重要的芳胺类化合物,具有杀菌、抗氧化等活性,尤其是这些化合物与某些金属离子形成配合物时可进一步提高其生物活性,因此苯并咪唑/噻唑衍生物过渡金属配合物型抗菌剂的研究受到人们的广泛关注。L-α-氨基酸是重要的生物配体,当在金属配合物中插入这类氨基酸后,不仅有助于提高配合物的生物活性,而且能够提高配合物在水中的溶解性,从而有助于减小配合物因水溶性差而导致细胞对药物吸收效果不好等不足之处。本文以2-(4’-噻唑基)苯并咪唑(TBZ)、2-(2-吡啶基)苯并咪唑(HPB)、2-(2-吡啶基)苯并噻唑(pbt)为第一配体,Lα-氨基酸为第二配体合成了11个新的三元Cu(Ⅱ)配合物,通过X-射线单晶衍射、元素分析、红外光谱、紫外-可见光谱、液质联用与及摩尔电导率,对这些配合物进行了表征,并研究了它们的相关性质,全文共分为五章。
第一章为前言,介绍了三元芳胺-Cu(Ⅱ)-L-α-氨基酸配合物的研究进展,重点介绍了这类配合物的结构及应用,并阐明了本课题的选题意义。
第二章以2-(4’-噻唑基)苯并咪唑(TBZ)为第一配体,L-Ala,L-Met,L-Ile(L-Ala=L-丙氨酸,L-Met=L-蛋氨酸,L-Ile=L-异亮氨酸)为第二配体合成了配合物[Cu(TBZ)-(L-Ala)(H2O)]ClO4(1),[Cu(TBZ)(L-Met)(H2O)]ClO4·H2O(2)和[Cu(TBZ)(L-Ile)(H2O)]-ClO4·H2O(3)。三个配合物均为五配位的变形四方锥构型,每个配合物中铜(Ⅱ)离子与TBZ分子中的两个N原子,L-α-氨基酸分子中的氨基N原子和羧基O原子与及H2O中的O原子发生配位。试管二倍稀释法试验结果表明,配合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,G+),枯草杆菌(Bacillus subtilis,G+),沙门氏杆菌(Salmonella,G-)和大肠杆菌(Escherichia coil,G-)具有良好的抑制作用。采用电子吸收光谱、荧光光谱、CD光谱及粘度测定方法研究了配合物与DNA的相互作用,配合物以插入模式与DNA结合能力顺序为:配合物3＞配合物2＞配合物1。另外,在维生素C存在条件下,配合物1可以通过羟自由基机理切割Pbr322dna,而配合物2、3切割Pbr322DNA除涉及到羟基自由基-OH,还涉及到单线态氧1O2或者单线态氧1O2类似物,例如Cu-O2。
第三章合成了配合物[Cu(HPB)(L-Ala)(H2O)]ClO4(4)、[Cu(HPB)(L-Met)]n(ClO4)n(5)、[Cu(HPB)(L-Ile)(H2O)]ClO4·H2O(6)、[Cu(HPB)(L-Arg)(H2O)]·2ClO4·H2O(7)和[Cu-(HPB)(L-Tyr)(H20)]ClO4·2H2O(8)(HPB=2-(2-吡啶基)苯并咪唑,L-Arg=L-精氨酸,L-Tyr=L-酪氨酸)。配合物4分子中每个Cu(Ⅱ)离子与一个L-Ala(N,O)配体、一个HPB(N,N)配体、一个H2O(O)配体及一个ClO4-(O)作用形成六配位的拉长八面体构型。其中HPB(N,N)与L-Ala(N,O)处在八面体赤道平面上,H2O(O)与高氯酸根(O)位于八面体上下顶点。配合物5属于正交晶系,空间群为P2(1)2(1)2(1),具有一维链状结构,中心Cu(Ⅱ)离子处在轻微扭曲的四方锥结构中,配体HPB(N,N)与L-Met(N,O)位于四方锥底面上,与之相对称的相邻分子中L-Met的另一个羧基氧原子位于顶点位置,将(-Cu(HPB)(L-Met)-)n桥联在一起而形成一维链状结构。配合物7属于三斜晶系,空间群为P1,该配合物的每个晶胞中含有6个独立的分子。晶胞中的6个Cu(Ⅱ)的配位环境各不相同,例如Cu2与L-Arg(N,O)、HPB(N,N)及H2O(O)形成五配位的变形四方锥结构,其中L-Arg(N,O)和HPB(N,N)位于四方锥的底面上,H2O(O)位于四方锥的顶点。其它五个Cu(Ⅱ)离子与L-Arg(N,O)、HPB(N,N)及H2O(O)和ClO4-(O)形成六配位的拉长八面体结构,其中L-Arg(N,O)和HPB(N,N)位于赤道平面,H2O(O)和ClO4-(O)分别位于两个轴向顶点。采用试管二倍稀释法试验研究了配合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,G+),枯草杆菌(Bacillus subtilis,G+),沙门氏杆菌(Salmonella,G-)和大肠杆菌(Escherichia coil,G-)的最小抑菌浓度(MIC),结果表明,与配体HPB相比,配合物的抑菌活性有了显著的提高。通过电子吸收光谱、荧光光谱、CD光谱、粘度测定方法及琼脂糖凝胶电泳法研究了配合物与DNA的相互作用,结果表明,L-α-氨基酸对其配合物与DNA结合能力影响不大,但含有侧链带芳环的L-Tyr的配合物7与DNA的结合能力较强。
第四章合成了一系列含有2-(2-吡啶基)苯并噻唑(pbt)及L-α-氨基酸的铜(Ⅱ)配合物:[Cu(pbt)(Gly)(H2O)]ClO4(9)、[Cu(pbt)(L-Ala)(H2O)]ClO4(10)和[Cu(pbt)(L-Arg)-(H2O)]2ClO4·0.5H2O(11)(Gly=甘氨酸)。配合物9分子中Cu(Ⅱ)以五配位的形式分别与pbt(N,N)和Gly(N,O)配位,其中H2O(O)在四方锥的顶点参与配位。利用二倍稀释法试验测试了这些配合物对四种不同细菌的抑菌活性,实验结果表明,配合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,G+),枯草杆菌(Bacillus subtilis,G+),沙门氏杆菌(Salmonella,G-)和大肠杆菌(Escherichia coil,G-)具有良好的抑制作用。使用电子吸收光谱、荧光光谱、CD光谱、粘度测定方法及琼脂糖凝胶电泳法研究了配合物与DNA的相互作用,实验结果表明配合物与DNA相结合的能力大小依次为:配合物10＞配合物11＞配合物9。3个配合物均能将共价闭环的超螺旋构型(FormⅠ)的Pbr322 DNA切割成开环缺刻构型(FormⅡ)和线型(FormⅢ)第五章为结论部分。