通过抑制热休克蛋白90(Hsp90)而抑制肿瘤细胞增殖活性,已成为近年来新的癌症治疗方向。有关Hsp90氮端抑制剂的研究比较成熟,部分化合物已进入Ⅱ期临床阶段。由诺维糖和香豆素构成的香豆素类抗生素是一类新近发现的Hsp90碳端抑制剂,其抑制机制与氮端有所不同:Novobiocin结合于Hsp90的碳端ATP结合位点,而同型二聚体Coumermycin A1能够抑制Hsp90碳端的二聚。新的抑制机制提示,香豆素类抗生素有可能成为一类新的具有抑制肿瘤细胞增殖活性的化学治疗药物。本论文立足于发现具有抑制肿瘤细胞增殖活性的Hsp90碳端抑制剂,设计并合成了同系列六个新生霉素类似物。新生霉素类化合物的分子结构分为香豆素苷元和诺维糖片段,因此,论文工作围绕两个片段分为以下三部分进行:1.诺维糖的合成路线探索及诺维糖的合成已有诺维糖的合成方法或无法实现3’位的区域选择性,或不具备经济性和原子经济性。因此,本部分工作主要集中在寻找一条新的合成路线,解决限制糖片段构效关系研究的瓶颈。论文设计两种方案实现3’位选择性修饰,成功的实现了其中一条路线,首次实现了区域选择性的修饰3’位羟基得到目标糖片段。从起始物L-阿拉伯糖开始,共17步反应,总收率10%。2.香豆素的合成借鉴已有碳端抑制剂有关香豆素结构改造的研究,设计了六个不同取代的香豆素结构片段,即3位乙酰胺、苯甲酰胺,8位氯代、甲基取代和无取代。六个化合物均能通过经典的缩合成香豆素的方法顺利制得,并且达到了克级,收率16-36%。3.新生霉素类似物的合成借鉴文献方法,通过Mitsunobu方法在端基羟基成糖苷键,且主产物为预期的α糖苷结构。依据底物结构差异,产物β/α在0-1/2之间,缩合一步收率10-34%。Mitsunobu反应条件较好的控制了α、β产物的比例,并且对于2’位羟基没有保护的糖片段也能选择性的在端基羟基成键。对某些反应和核磁共振谱进行了讨论。本论文共合成和鉴定了新化合物31个(包括目标物,中间体和副产物)。