【摘 要】
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考虑到广谱MMP抑制剂引起的一些副反应可能与MMP-1被抑制有关,我们基于MMP结构,并利用深口袋酶和浅口袋酶S1口袋差异的特点运用分子模拟和量化计算,设计了两类全新选择性MMP
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考虑到广谱MMP抑制剂引起的一些副反应可能与MMP-1被抑制有关,我们基于MMP结构,并利用深口袋酶和浅口袋酶S1口袋差异的特点运用分子模拟和量化计算,设计了两类全新选择性MMP抑制剂--巴比妥酸类和咪唑类,并对所合成得到的化合物进行了体外生物活性测试,以期能找到全新的MMP抑制剂先导化合物.该文结合已有的晶体结构,对巴比妥酸类作了初步的构效关系探讨,并对咪唑类化合物活性低的原因进行了初步分析,对进一步的结构改造和合理设计具有一定的指导意义.该文在设计锌离子结合官能团(ZBG)中提出了两种方案,一种是生物无机化学方法,一种是量化计算方法.由于条件有限,我们仅用第二种方法设计了MMP抑制剂的ZBG,结果为MMP抑制剂中ZBG的设计及其它金属活性中心/金属激活酶的设计提供了一种新的方法和思路;大的ZBG与MMP锌活性中心作用时导致的蛋白构象变化的难易,我们认为ZBG是以后设计选择性抑制剂可考虑的一个重要方向.
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