酪蛋白胶束作为一种新颖的载药材料,可以与难溶性大分子药物自组装形成胶束结构,增加药物溶解度,保护药物不受酶降解,提高药物的生物利用度,而且还具有靶向、控释等作用。研究清楚酪蛋白的结构和胶束形成的分子机制对于进一步设计更加优良的酪蛋白胶束相关载药材料具有重要的价值。然而酪蛋白和酪蛋白胶束的结构以及胶束形成的分子机制目前尚不清楚。而胶束的核心成分αs1-酪蛋白结构柔性大,实验方法难以测定酪蛋白的三维结构,同时外界条件如pH和离子强度都会影响聚集体的形成,这使得酪蛋白胶束形成的分子机制至今未知。相对于传统实验方法,本论文拟通过同源模建、分子对接及分子动力学模拟等手段初步探讨酪蛋白的结构和胶束形成的分子机制,具体研究内容包括以下三部分:第一部分:αs1-酪蛋白单体和二聚体结构的构建和优化。利用同源模建技术预测了酪蛋白胶束结构中最主要的αs1-酪蛋白单体的三维结构,通过蛋白-蛋白对接方法构建了αs1-酪蛋白的二聚体结构。然后通过分子动力学模拟对获得的结构进行了优化,用拉氏图对获得的αs1-酪蛋白单体进行评估,通过结合自由能计算和蛋白结合界面分析确定了αs1-酪蛋白二聚体的结构。本工作解决了实验方法难以获得αs1-酪蛋白空间结构的问题,为进一步研究环境因素对αs1-酪蛋白结构及初始的胶束形成过程的影响提供了结构基础。第二部分:利用分子动力学模拟研究了pH和Ca²⁺对αs1-酪蛋白单体结构的影响。我们分别对pH=6和pH=7条件下的两个αs1-酪蛋白单体和加入梯度Ca²⁺浓度的四个体系进行了300 ns的分子动力学模拟。结果发现pH=6时,残基143-160区域发生空间翻转,导致结构柔性增大。H8因N（δ）质子化,导致与Q108的氢键和范德华相互作用消失。此外还与L11形成了新的相互作用,增大了L11与E14、V15的距离。同时促进了H121（HIP）与E14、V15等残基形成新的相互作用,使β-sheet转为Turn,结构柔性增加。对于加入Ca²⁺的体系,因Ca²⁺与磷酸丝氨酸螯合,使S（P）46与E69、S（P）67与E110、S（P）68与E117间的相互作用消失,增大了蛋白的结构柔性,改变了αs1-酪蛋白的表面结构,形成了有利于络合更多钙离子的空间结构,这解释了酪蛋白运载矿物质的原理。该工作结果解释了pH=6和Ca²⁺对αs1-酪蛋白单体结构的影响机制,为进一步探究pH=6和Ca²⁺对αs1-酪蛋白聚集影响提供了理论基础。第三部分:基于分子动力学模拟方法研究了pH和Ca²⁺对αs1-酪蛋白二聚过程影响的分子机制。通过对搭建的四个研究体系进行500 ns的模拟计算和分析,发现pH=6的酸性条件下,H8（HIP）直接增加了与B_E47、B_S48、B_T49、B_Q52和B_Y166间的相互作用,H128（HIP）间接增加了A链H128-E148区域与B链R22-A26的相互作用。结合界面上的相互作用,从而有利于αs1-酪蛋白二聚体结构的稳定。Ca²⁺的加入使磷酸丝氨酸周围残基的结构从Helix结构和β结构转变为Coil和Turn结构,形成有利于二聚体形成的构象。从而在原本自发形成的相互作用的基础上,间接增加了结合界面H4与LD157,A_L142与B_Y154,A_A143与B_D157,A_E148与B_R151,A_L149与B_Y154,A_S191与B_Y144、B_E148,A_T194与B_S178以及A_T195与B_S180之间的相互作用,使溶剂可及表面积减少,αs1-酪蛋白二聚体更加稳定。该工作从分子层面解释了αs1-酪蛋白二聚体形成的分子机制,为研究酪蛋白胶束结构和聚集机制提供了参考价值。综上所述,本论文构建了αs1-酪蛋白单体和二聚体的三维结构,并从分子水平解释了pH和Ca²⁺对αs1-酪蛋白单体结构以及二聚过程影响的分子机制。所得结果为进一步研究酪蛋白胶束结构及胶束形成过程提供了参考,为设计性能优良的酪蛋白胶束相关载药材料提供了有价值的理论指导。