【摘 要】
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目的:以结缔组织病患者为研究对象,探究环孢素A血药浓度与疗效相关性,获得环孢素A在该人群治疗的有效浓度,为临床用药的有效性和安全性提供参考。建立结缔组织病患者环孢素A群体药动学模型,指导环孢素A个体化应用。方法:1.环孢素A在结缔组织病继发血小板减少（CTD-ITP）患者中血药浓度监测与评价回顾性收集我院2016年1月-2021年3月间风湿免疫科就诊的应用环孢素A治疗的结缔组织病继发血小板减少患者
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目的:以结缔组织病患者为研究对象,探究环孢素A血药浓度与疗效相关性,获得环孢素A在该人群治疗的有效浓度,为临床用药的有效性和安全性提供参考。建立结缔组织病患者环孢素A群体药动学模型,指导环孢素A个体化应用。方法:1.环孢素A在结缔组织病继发血小板减少（CTD-ITP）患者中血药浓度监测与评价回顾性收集我院2016年1月-2021年3月间风湿免疫科就诊的应用环孢素A治疗的结缔组织病继发血小板减少患者的临床及实验室检查数据,包括性别、年龄、病程、诊断、临床出血表现、实验室检查结果、治疗方案及临床反应,并进行疗效和安全性评价。采用SPSS 23.0软件对数据进行分析,用受试者工作特征曲线（ROC）确定环孢素A血药浓度与疗效的关系及有效浓度阈值。2.环孢素A在结缔组织病患者中的群体药动学研究利用回顾性收集的结缔组织病患者信息,运用NONMEM软件建立结缔组织病患者环孢素A群体药动学模型,考察人口学特征、联合用药、生化指标等因素对环孢素A药代动力学参数的影响。应用拟合优度诊断图、自举法和正态化预测分布误差检验对模型进行的稳定性和准确性进行内部评价,并通过蒙特卡洛模拟进行模型应用。结果:1.环孢素A在结缔组织病继发血小板减少（CTD-ITP）患者中血药浓度监测与评价血药浓度分布研究共筛选出79例符合入选标准的结缔组织病继发血小板减少患者,共收集187例次血药浓度监测数据(9～261.5μg·L-1)。CTD-ITP患者中环孢素A血药浓度多低于150μg·L-1,环孢素A日剂量与血药浓度间有一定相关性（r=0.63）;随着环孢素A用药时间的延长,环孢素A血药浓度逐渐降低,环孢素A血药浓度和日剂量分别在不同基础疾病组间存在差异（P＜0.05）,疗效指标血小板计数在组间显现差异（P＜0.05）。有效浓度研究分析了长期用药（环孢素A用药时间＞3个月）的68例患者的110例次血药浓度监测,按照临床表现和实验室检查分为有效组（68例次）和无效组（42例次）。统计分析显示血药浓度和日给药剂量在两组间有显著性差异（P＜0.001）,血小板作为疗效指标之一两组间有显著性差异（P＜0.01）。二元logistics回归分析结果表明,环孢素A血药浓度和日给药剂量对分别疗效有显著性影响（P＜0.0001）。环孢素A血药浓度作为疗效预测因子的ROC曲线下面积AUC（95%CI）=0.849,明显大于日剂量的ROC曲线下面积AUC（95%CI）=0.739,血药浓度对于疗效的预判准确性优于给药剂量,环孢素A血药浓度作为预测因子对治疗效果的预测判断准确率更高。此时对应的最佳临界值切点为51.95μg·L-1,提示当环孢素A的稳态血药浓度大于51.95μg·L-1时,临床疗效阳性概率较高（AUC=0.849）。2.环孢素A在结缔组织病患者中的群体药动学研究本研究共纳入119例患者235个环孢素A血药浓度数据。利用NONMEM软件进行数据拟合,结构模型采用一级吸收和消除的一房室模型,药动学参数个体间变异模型和残差变异模型分别选用指数模型和比例模型进行估算,最终建立模型为:CL/F（L/h）=97.5×（TBIL/9.25）-1.61×（TBA/4.77）-0.125;V/F（L）=3300（Fixed）。表观清除率的典型值为97.5 L·h-1,个体间变异系数为0.135,患者总胆红素和总胆汁酸水平作为影响药动学参数的协变量被纳入模型。模型内部评价结果提示模型稳定性良好,基于剂量-浓度预测模型的个体预测浓度与实测浓度拟合程度较好,个体预测值的相对预测误差均在±20%以内。结论:本研究显示,药物剂量和用药时长可影响结缔组织病继发血小板减少患者的环孢素A血药浓度;环孢素A血药浓度与疗效存在相关性,ROC曲线分析最终确定Cs A有效浓度的阈值为51.95μg·L-1。应用NONMEM法建立的结缔组织病患者的环孢素A群体药动学模型,经模型内部评价和外部验证,最终模型稳定且预测性能良好。可用于临床个体化给药方案的制定。
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