抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。抑郁症发病率逐年在上升，世界卫生组织2012年调查研究显示，全球有将近3.5亿的抑郁症患者。抑郁症因其高发性、高致残性，对家庭和社会造成沉重的精神和经济负担，预计到2030将成为全世界医疗负担第一的疾病。目前抑郁症的主要治疗药物几乎都靶向增强神经递质系统功能，但是都有疗效延迟的缺点，至少要2-4周连续服药才能部分地改善或控制抑郁症的症状。在首轮治疗后，多达2/3的患者的症状仍然得不到改善，4个疗程后，仍有1/3患者未能完全康复，甚至在服药病人中，仍然有约90％的复发率。因此，开发新型、高效、副作用小的抗抑郁药物具有重要的理论意义和实际应用价值。　　瞬时受体电位通道是一类非选择性的阳离子通道，影响从温度、感觉、痛觉、触觉、生殖到中枢神经系统等多方面的生理功能。TRPC是一类典型的瞬时受体电位通道蛋白，研究发现，TRPC成员TRPC5参与了多种疾病的病理生理过程，在中枢神经系统方面，TRPC5对神经生长锥的形成、神经棘突形成和神经发生有负面条件作用。TRPC4和TRPC5基因敲除小鼠均表现为焦虑行为少，内源性恐惧缺陷，表明TRPC4/C5可能参与调控个体面对环境应激时的反应过程。然而由于缺少特异性的药理学工具，目前对于TRPC4和TRPC5通道在机体内的生理功能的相关研究受到了很大的限制。　　本研究为进一步研究TRPC4/C5与神经精神疾病之间的关系，首先用TRPC5基因敲除小鼠进行了强迫游泳测试，结果表明TRPC5基因敲除小鼠不动时间明显比同窝野生型小鼠减少，表现出抗抑郁样的作用。因此，我们针对性的合成了TRPC4/C5特异性阻断剂M084，并且对其药理作用及机制进行了初步探讨。研究结果发现急性给予健康C57BL/6小鼠10mg/kg剂量的TRPC4/C5阻断剂后，在不影响其自发活动的情况下，可以显著减少小鼠在强迫游泳和悬尾测试中的不动时间。为了进一步验证M084的抗抑郁作用，我们成功建立了慢性不可预知性应激抑郁小鼠模型，对应激小鼠进行3天的亚慢性给药后，结果发现M084能够反转应激模型鼠在强迫游泳的不动时间增加和新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期延长的表型，实验结果证明M084能够逆转长期应激导致的病理状态，使抑郁状态下前额叶皮层中BDNF mRNA和蛋白水平恢复正常，并增强前额叶皮层中BDNF及下游信号通路，反转由于应激导致的小鼠前额叶皮层中BDNF表达，AKT磷酸化水平和ERK磷酸化水平下降的现象。　　综上所述，我们的结果认为TRPC4/C5抑制剂M084具有快速的抗抑郁作用，其作用机制与BDNF及其下游信号通路有关。研究揭示TRPC4/C5可以做为情绪相关障碍疾病的一个全新的治疗靶点，而研究中所用的TRPC4/C5抑制剂M084可以做为抗抑郁先导化合物进行更深层次机理研究，揭示TRPC4/C5与情绪相关疾病病理发生发展机制。