目的：阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见神经退行性疾病。淀粉样蛋白是淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经剪切产生的多肽。学界普遍认可β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）积累是AD的主要的致病因子，糖原合成激酶3β（GSK3β）过度活化是Aβ发挥毒性作用的重要过程，抑制GSK3β可减少斑块积累，提示GSK3β抑制剂有望对抗AD。多种3-取代吲哚酮类天然产物如7-溴靛玉红-3-肟（7Bio）、钩吻素甲可抑制GSK3β活性，提示其可能用于AD治疗。此外，APP经η-、α-剪切酶产生另一有神经毒性的淀粉样蛋白Aη-α，可能是Aβ发病假说的重要补充。本研究探索了3-取代吲哚酮类天然产物对抗认知障碍的分子机制；研究了Aη-α寡聚体产生神经毒性的基础。
　　方法：ICR小鼠侧脑室/海马注射Aβ1-42或Aη-α寡聚体构建动物模型，7Bio、钩吻素甲给药后通过新物体识别实验、Morris水迷宫、八臂迷宫等行为学方法测定小鼠认知能力；应用ELISA、Western blot、免疫组化等生化方法检测炎细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α、胶质细胞相关蛋白GFAP、CD45和Iba-1、突触相关蛋白synapsin-Ⅰ和PSD95、以及tau和GSK3β等表达。
　　结果：1）7Bio和钩吻素甲有效预防Aβ1-42寡聚体诱导的小鼠认知障碍，抑制神经炎症，阻止Aβ1-42寡聚体诱导的突触相关蛋白表达降低和tau超磷酸化，提高pSer9-GSK3β表达；显示3-取代吲哚酮类天然产物可能通过抑制GSK3β产生对抗AD的神经保护作用；2）高浓度Aη-α寡聚体可诱导小鼠认知障碍，促进小胶质细胞和星型胶质细胞过度激活和促炎细胞因子释放，降低脑源性神经营养因子和突触相关蛋白表达，提示Aη-α寡聚体可能通过促进神经炎症产生突触毒性。
　　结论：7Bio和钩吻素甲等3-取代吲哚酮类天然产物可能通过抑制GSK3β活性对抗Aβ1-42寡聚体诱导认知障碍；Aη-α寡聚体可能诱导神经炎症和突触损伤产生神经毒性。我们的研究提示3-取代吲哚酮类天然产物可能开发为抗AD药物，并为Aη-α发展为AD药物靶标提供了证据。