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吡美莫司(pimecrolimus)[商品名]Elidel,为新一代免疫抑制类药物。由瑞士诺华公司开发,于2002年在英国率先上市,主要用做免疫抑制药物和特应性皮炎的治疗药物,其作为抗牛皮癣药物和治疗哮喘药物己进入临床二期实验阶段,作为抗关节炎药物治疗胃肠道炎症药物即将进入临产实验。吡美莫司是大环内酯类抗菌药物子囊霉素(ascomycin, FK520)的一种衍生物,国内目前尚未有厂家生产。此外,吡美莫司合成路线中所产生的副产物均是未报道的子囊霉素衍生物,因此,研究该药物的合成方法及其分离纯化副产物对新药开发具有一定的应用价值。经综合比较国外有关吡美莫司合成工艺的优缺点,本着环境友好、缩短时间和适合工业化生产等目的,优选了文献报道的合成路线。以子囊霉素为原料,经酯化、氯化合成吡美莫司。在此基础上通过优化实验,得到较佳的合成工艺条件。吡美莫司优化后的合成工艺条件:(1)羟基活化反应:羟基活化试剂为三氟甲磺酸酐,子囊霉素与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1.4,碱为2,6-二甲基吡啶,碱的量按子囊霉素的量的1.5倍投料,溶剂为二氯甲烷,反应温度为-20℃;(2)氯代反应:氯代试剂为三乙基苄基氯化铵,氯代试剂的量按子囊霉素的量的1.5倍投料,反应温度30℃,反应时间15h。产品纯度62.5%,收率55.2%。经过优化,实现了对文献方法的改进,提高了收率,降低了成本。产品经柱层析、重结晶提纯得到产物,纯度达到95%以上,最终收率41.1%。合成的产品经熔点、IR、ESI/MS、1HNMR、13CNMR表征确认。此外,本实验建立了硅胶柱层析和高速逆流色谱技相结合的现代分离纯化方法,对合成过程中的吡美莫司副产物进行分离纯化,从中分离出若干个未报道的子囊霉素衍生物,纯度均达到95%以上。