论文部分内容阅读
蛋白激酶(protein kinase)是一类在胞内信使依赖的、在蛋白质磷酸化过程中起中介和放大作用并帮助完成信号传递过程的酶，调节细胞各个生命活动过程。但蛋白激酶的过量表达会导致一系列疾病。抑制过量表达的蛋白激酶，可以用于治疗各种疾病。然而由于蛋白激酶的高度同源性，研发具有高度专一性的抑制剂成为一种挑战。
糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)与人类多种疾病如糖尿病、肿瘤等疾病的发生密切相关，因此GSK-3β已经成为治疗多种疾病的潜在靶点。
p38α是一个与炎症密切相关的蛋白激酶，抑制p38α可以抑制炎症等相关的疾病，因此研发针对p38α的抑制剂成为抗炎的热门领域。
本文利用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算方法，分析了GSK-3β的paullones类ATP竞争性抑制剂对CDK5的选择性机理、GSK-3β的TDZD类非竞争性抑制剂的抑制机理以及GSK-3β的底物选择性机理，通过分子对接筛选出候选GSK-3β糖类抑制剂，分析了p38α手性抑制剂的选择机理，通过分子动力学研究了达托霉素突变体的稳定性，找出结构稳定的类达托霉素。
本文主要包括以下七章：
1.介绍了分子对接、分子动力学及结合自由能计算方法；
2.介绍了GSK-3β及ATP竞争性抑制剂Paullones，应用分子动力学、结合自由能计算以及自由能分解的方法，分析了Paullones对CDK5的选择性机理；结果显示降低Paullones与CDK5中Asp86的作用对选择性贡献较大，C9的取代和2位的替换对选择性贡献不大；
3.通过分子对接，以GSK-3p为靶点，进行(类)糖化合物的虚拟筛选，得到了候选的GSK-3β糖类抑制剂；
4.介绍了GSK-3β的TDZD类ATP非竞争性抑制剂，应用分子对接、分子动力学以及结合自由能计算方法，研究了TDZD类抑制剂的抑制机理；结果显示，TDZD抑制剂与GSK-3β的以下残基作用：Val139、Tyr140、Ala143、Arg144、Ser147、Pro184、Leu250、Gly253、Gln254、Pro255；
5.介绍了GSK-3β的底物选择性机理研究的进展，利用分子动力学方法研究了Phe67在底物选择性中的作用；研究发现，在经过20ns的分子动力学后，G-loop没有发生明显的变化，但突变体G-loop的柔性比野生型的要小，同时pTyr216的构象经历了显著的变化，可能影响底物的结合；
6.介绍了p38α蛋白激酶和手性抑制剂，通过分子动力学、结合自由能计算以及结合自由能的分解，对p38α的手性抑制剂的选择性进行了研究，研究发现，由于手性的差别，使得11j和11k具有不同的结合模式，不同的结合模式决定它们与Leu108和Leu167两个残基范得华能的差异，这是他们活性差异的主要原因；
7.介绍了抗生素及达托霉素的研究进展，利用分子动力学方法研究达托霉素突变体的结构稳定性，提出类达托霉素前体，为类达托霉素抗生素的开发提供改造信息。