【摘 要】
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对羟基苯甲酸酯（Parabens）具广谱抗菌性被作为防腐剂广泛应用,其中对羟基苯甲酸乙酯（Ethylparaben,EP）作为食品添加剂应用最为普遍。由于对羟基苯甲酸酯的大量生产使用,其对环境的污染及生物体的暴露已是一个世界性的安全问题。结合国内外研究现状,已有大量文献报道对羟基苯甲酸酯可影响生物体生殖系统及神经发育,但对人类健康影响的许多问题仍未得到解释。经本课题组前期转录组学分析,首次发现EP
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对羟基苯甲酸酯（Parabens）具广谱抗菌性被作为防腐剂广泛应用,其中对羟基苯甲酸乙酯（Ethylparaben,EP）作为食品添加剂应用最为普遍。由于对羟基苯甲酸酯的大量生产使用,其对环境的污染及生物体的暴露已是一个世界性的安全问题。结合国内外研究现状,已有大量文献报道对羟基苯甲酸酯可影响生物体生殖系统及神经发育,但对人类健康影响的许多问题仍未得到解释。经本课题组前期转录组学分析,首次发现EP暴露雄果蝇（Drosophila melanogaster）可下调其体内溶酶体水解酶α-甘露糖苷酶（α-Mannosidase,α-Man）相关基因α-甘露糖苷酶IV（Lysosomal alpha-mannosidase IV,Lman IV也称CG9465）的表达。α-Man是能量代谢网络中的限速酶以及标志性蛋白,其活性与精子获能和顶体反应密切相关。但对羟基苯甲酸酯影响α-Man基因表达的作用机制未见国内外报道。本研究依据课题组前期转录组学分析结果,结合文献推测EP可能是通过G蛋白耦联受体（G protein-couple receptors,GPCRs）介导的G蛋白i亚基（G protein alpha i subunit,Gαi）—蛋白激酶A（Protein kinase A,PKA）—雷帕霉素靶点激酶（Target of rapamycin,TOR）信号通路（Gαi-PKA-TOR）下调LMan IV的表达。经显微镜检、实时定量PCR（Quantitative RT-PCR,q RT-PCR）、紫外吸收光谱测定和酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）等实验技术,从形态、生理、细胞、蛋白和基因等多个水平检测EP暴露雄果蝇与α-Man基因表达调控及功能相关指标,并对数据统计分析,探讨EP对雄果蝇生殖毒性及其子代发育的作用机制,为EP作为食品添加剂的安全性应用提供数据支持。具体研究结果如下:1.依据EP对雄果蝇急性毒性实验结果半数致死浓度(Lethal concentration of50%,LC50)为15603 mg/L（95%置信区间FL为12624 mg/L-19.418 mg/L）,半数致死时间(Lethal time of 50%,LT50)为9.957 d（95%置信区间FL为9.070 d-11.098d）,因此设置EP对雄果蝇生殖毒性研究的暴露浓度为1500 mg/L、750 mg/L、375mg/L,暴露时间为9 d。2.EP对雄果蝇生殖毒性实验显示:（1）EP对雄果蝇具有生殖毒性并影响子代发育周期;（2）生殖毒性随EP浓度的增大呈现出毒物刺激效应。3.章鱼胺受体（Octopamine receptor）信号通路调控EP对雄果蝇生殖毒性表明:（1）EP通过调控雄果蝇LMan IV表达影响α-Man活性进而影响交配率造成生殖障碍;（2）通过调控雄果蝇依赖c AMP的蛋白激酶催化亚基1基因（Protein kinase,c AMP-dependent,catalytic subunit 1,Dco）表达影响PKA酶活性,进而影响精子活力及果蝇活动能力;（3）章鱼胺/酪胺受体（Tyramine/Octopamine receptor,Oct/Tyr R）和α–肾上腺素能样受体（α-Adrenergic-like receptor,OAMB）分别与EP的剂量效应曲线为U型,说明EP对雄果蝇存在毒物刺激效应;（4）EP可与白蛋白结合增加了受体脱敏的可能性;（5）EP是潜在的oct/tyr R和oamb激动剂,EP通过Oct/Tyr R激活蛋白激酶C（Protein kinase C,PKC）信号转导通路进而上调LMan IV表达,而后期LMan IV表达下调则与Oct/Tyr R脱敏及OAMB激活有关。4.组蛋白H3亚基第27位赖氨酸的三甲基化（Trimethylated lysine-27 of histone H3,H3K27m3）可能通过作用Oct/Tyr R及OAMB受体脱敏来调控EP对雄果蝇生殖毒性及影响子代发育。EP对雄果蝇生殖毒性具有毒物刺激效应,其分子机制是EP通过H3K27me3调控Oct/Tyr R及OAMB受体脱敏所致。未来可应用CHIP-seq进一步探索EP暴露雄果蝇其表观修饰对GPCRs信号通路的调控。本研究为对羟基苯甲酸酯的合理应用提供了理论依据,为该类物质的安全性评价提供了数据支持。
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