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【目的】观测胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂艾塞那肽对糖尿病大鼠认知功能的影响,并探讨其可能的机制。【方法】雄性健康的Wistar大鼠,通过随机数字法随机分为对照组、糖尿病模型组和艾塞那肽治疗组。用链脲佐菌素按60 mg/kg体重,通过腹腔注射建立糖尿病大鼠模型;艾塞那肽治疗组大鼠通过皮下注射艾塞那肽(1 nmol/kg/天)共8周,其余2组大鼠给予同等体积的生理盐水。测量大鼠的体重,观察大鼠的一般情况。分别采用葡萄糖氧化酶法和放免法测定血糖和血胰岛素浓度;采用Morris水迷宫法评价大鼠的学习和记忆能力,包括大鼠的逃避潜伏期、中心区域停留时间的百分比和通过原平台位置的次数;采用H-E染色法观察大鼠海马的组织结构,用Image Pro Plus 6.0图像分析软件计算大鼠海马组织中神经细胞的密度;采用Tunel染色法检测大鼠海马区神经细胞的凋亡;采用Western blot检测大鼠海马组织中细胞凋亡相关基因Bax、Bcl-2和caspase-3、胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物-1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)蛋白的表达水平。【结果】(1)糖尿病模型组大鼠从造模成功后,出现明显多饮、多尿和多食现象,大鼠的毛发较枯黄,没有光泽,精神明显萎靡,活动明显减少,对外界刺激反应不灵敏。(2)与对照组比较,在实验的第4周和第8周,糖尿病模型组大鼠体重均显著降低,空腹血糖值明显升高,空腹血胰岛素水平明显降低(均P﹤0.05);与糖尿病模型组比较,艾塞那肽组大鼠的体重显著增加,空腹血糖水平显著降低,而空腹血胰岛素水平明显增加(均P﹤0.05)。(3)与对照组比较,糖尿病模型组大鼠的逃避潜伏期即找到站台所需要的时间显著延长(P<0.05),在中心区域停留时间的百分比和通过原平台位置的次数均明显降低(均P<0.05);艾塞那肽治疗组大鼠逃避潜伏期明显缩短(P<0.05),中心区域停留时间的百分比和通过原平台位置的次数与糖尿病模型组比较均显著增加(均P<0.05)。(4)对照组大鼠海马回神经细胞的轮廓清晰,细胞整齐排列,细胞浆的染色均匀,细胞的核仁清楚;糖尿病组大鼠的海马回神经元结构模糊,神经细胞出现了不同程度的核固缩,神经细胞体积变小,部分分区的神经细胞稀少,海马回神经细胞排列紊乱,其中以CAl最为明显;艾塞那肽组大鼠的海马回上述病理学改变明显减轻,神经细胞未见明显的核固缩和细胞体积缩小,神经细胞较整齐。(5)与对照组比较,糖尿病组大鼠的海马回CA1和CA2区神经细胞的密度显著降低(均P<0.05);与糖尿病组比较,艾塞那肽组大鼠的海马回CA1和CA2区神经细胞的密度显著增加(均P<0.05)。(6)与对照组比较,糖尿病模型组大鼠的海马回CA1区神经细胞的凋亡率显著增加(P<0.05);与糖尿病模型组比较,艾塞那肽组大鼠的海马回CA1区神经细胞的凋亡率显著降低(P<0.05)。(7)与对照组比较,糖尿病模型组大鼠的海马组织中caspase-3和Bax的表达均显著上调(均P<0.05),而Bcl-2的表达显著下调(P<0.05),Bax/Bcl-2比值显著增加(P<0.05);与糖尿病模型组比较,艾塞那肽组大鼠的海马组织caspase-3和Bax的表达显著下调(均P<0.05),而Bcl-2的表达显著上调(P<0.05),Bax/Bcl-2比值显著降低(P<0.05)。(8)与对照组比较,糖尿病模型组大鼠的海马组织中胰岛素受体、IRS-1和2的表达均显著下调(均P<0.05);与糖尿病模型组比较,艾塞那肽组大鼠海马组胰岛素受体,IRS-1和2的表达均显著上调(均P<0.05)。【结论】1、胰高血糖素样肽1受体激动剂艾塞那肽改善了糖尿病大鼠的认知功能。2、机制可能与艾塞那肽上调大鼠海马中胰岛素受体、IRS-1和2的表达,抑制海马神经细胞的凋亡有关。