【摘 要】
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骨质疏松症是一种以骨密度（Bone Mass Density,BMD）降低和骨组织微结构退化为特征的代谢性疾病。雌激素受体（Estrogen Receptor,ER）作为一种核激素受体,通过基因型和非基因型功能在维持机体的生长发育中发挥重要作用。ER有两种亚型ERα和ERβ,其异常表达在多种疾病中出现且表现不一致,如在乳腺、卵巢、垂体及结肠癌等组织发生肿瘤时,ERα表达增加,而ERβ表达降低,因此
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骨质疏松症是一种以骨密度（Bone Mass Density,BMD）降低和骨组织微结构退化为特征的代谢性疾病。雌激素受体（Estrogen Receptor,ER）作为一种核激素受体,通过基因型和非基因型功能在维持机体的生长发育中发挥重要作用。ER有两种亚型ERα和ERβ,其异常表达在多种疾病中出现且表现不一致,如在乳腺、卵巢、垂体及结肠癌等组织发生肿瘤时,ERα表达增加,而ERβ表达降低,因此,ER也是一个重要的药物作用靶点。ER的活性受小分子配体调控,天然产物Norlichexanthone（NOR）是课题组前期研究的一个具有抗骨质疏松症作用的ER配体,但NOR在做为骨质疏松治疗药物的应用中存在一定缺陷,即NOR是ER的激活型配体,对乳腺癌细胞仍有雌激素样作用,同时NOR对ERα和ERb没有选择性。因此,对NOR的结构进行改造优化就十分必要,本课题针对41个NOR的衍生物进行生物学功能筛选,以期寻找到潜在的SERM,丰富防治骨质疏松症的药物选择。本课题NOR结构优化和改造的方向是得到具有抑制ERα转录作用以及选择性调节ERα或ERβ的NOR衍生物。本课题首先通过双报告基因法对16个NOR简单衍生物进行检测,找到NOR的活性重要基团,即NOR上的C3和C6位羟基以及NOR上的羰基;再运用报告基因手段对基于McMurry反应合成得到的25个化合物进行检测,得到3个抑制ERα转录效应的化合物和1个特异性激活ERβ的化合物。运用MTT法检测这些衍生物对乳腺癌细胞的增殖影响,N-14-2-b、N-15、N-16、N-18、N-20、N-27、N-28、N-33、N-38、N-40 有抑制 MCF-7 增殖作用;其中 N-15、N-16、N-18、N-20、N-21、N-27、N-28、N-33、N-38、N-40 也能抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖作用。此外,流式细胞术结果表明,N-18、N-27、N-38 和 N-40 能够将 MCF-7、MDA-MB-231、A549、Hela 和 HepG2显著阻滞在G2/M期,而N-28和N-33在一定程度特异性阻滞MCF-7。从不促进 MCF-7 增殖的化合物中选择 N-18、N-20、N-27、N-28、N-29、N-33、N-34、N-38和N-40进行蛋白结合实验,结果表明这些化合物都与ERα-LBD有一定的亲和力。将这些化合物在破骨细胞中进行生物学功能检测发现,N-28、N-29和N-33能够抑制RANKL诱导引起的RAW264.7向破骨细胞分化增殖、显著减少分化的破骨细胞个数、降低TRAP酶活力、降低破骨细胞特异性基因NFATc1、CathepsinK和MMP-9 mRNA表达水平,并且可能通过抑制RANK下游JNK、ERK信号通路抑制破骨细胞分化。其中,N-33调控效果最好,N-29次之。总之,本课题对ER的天然配体NOR结构优化得到的41个衍生物分析构效关系,通过筛选得到3个可能通过抑制RANK信号通路抑制破骨细胞形成,并且不会刺激乳腺癌细胞增殖的优化衍生物,这对研究和开发防治骨质疏松症药物有一定的理论意义和应用价值。
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