【摘 要】
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细胞自噬是细胞内重要的降解再循环系统,对于细胞内环境稳态的维持至关重要。正常状态下,细胞中进行着低水平的基础自噬;在能量（葡萄糖、氨基酸）或生长因子缺乏,以及缺氧或雷帕霉素处理等应激状态下,细胞自噬被进一步激活。细胞所处环境中的营养状态不仅可以通过影响一些重要蛋白激酶（如AMPK、m TORC1）的活性调节细胞的自噬水平,也可以通过一些重要的代谢中间产物（如乙酰辅酶A、NAD+）的变化来调节自噬。
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细胞自噬是细胞内重要的降解再循环系统,对于细胞内环境稳态的维持至关重要。正常状态下,细胞中进行着低水平的基础自噬;在能量（葡萄糖、氨基酸）或生长因子缺乏,以及缺氧或雷帕霉素处理等应激状态下,细胞自噬被进一步激活。细胞所处环境中的营养状态不仅可以通过影响一些重要蛋白激酶（如AMPK、m TORC1）的活性调节细胞的自噬水平,也可以通过一些重要的代谢中间产物（如乙酰辅酶A、NAD+）的变化来调节自噬。乙酰辅酶A不仅是细胞分解代谢的重要的中间产物,还是乙酰基的唯一供体,其水平显著影响蛋白的乙酰化修饰水平。很多关键自噬蛋白都能发生乙酰化修饰并受到乙酰化的调控,乙酰转移酶和去乙酰化酶在自噬调控过程中具有重要的作用。HBO1是MYST乙酰转移酶家族成员之一,酶活亚基HBO1与支架蛋白（JADE1/2/3或BRPF1/2/3）形成复合体催化组蛋白的乙酰化,促进基因的转录。我们的研究发现HBO1在细胞中抑制自噬,敲低或敲除HBO1能够显著的激活自噬。不同的支架蛋白参与组成的HBO1复合体的亚细胞定位和底物不尽相同,具有抑制自噬作用的是主要定位于细胞质中的HBO1/JADE2复合体。野生型的HBO1能抑制基础自噬和饥饿诱导的自噬,而HBO1的酶活突变体不能抑制自噬,说明HBO1对自噬的抑制是酶活依赖的。HBO1的敲除可以激活PI3KC3的活性,说明HBO1在自噬起始阶段有调控作用。通过对自噬起始阶段关键蛋白的检测,我们发现HBO1的敲除促进了自噬起始关键复合体ULK1复合体中核心激酶ULK1的蛋白稳定性,过表达的HBO1/JADE2以酶活依赖的方式促进ULK1的蛋白酶体降解。JADE2介导HBO1复合体与ULK1的相互作用,HBO1/JADE2复合体催化ULK1的乙酰化修饰。通过质谱分析我们鉴定到了人源ULK1的10个乙酰化位点,体外乙酰化反应证实了K132和K140是HBO1/JADE2复合体催化的主要乙酰化位点,利用不能被乙酰化的K-R突变体和模拟乙酰化的K-Q突变体,验证了HBO1/JADE2催化的乙酰化降低了ULK1的蛋白稳定性,同时利用体外激酶反应,发现HBO1/JADE2催化的乙酰化抑制了ULK1激酶活性。我们还发现,主要定位于细胞质中的HBO1/JADE2复合体本身的稳定性受到乙酰化的调控,HBO1/JADE2复合体通过自身的乙酰化响应乙酰辅酶A的变化,感应细胞内外营养状态的改变。HBO1以酶活依赖的方式调控JADE2的乙酰化和蛋白量,去乙酰化酶Sirt1可以去除JADE2的乙酰化,Sirt1的敲低可以提高JADE2的蛋白量。无糖培养基或无氨基酸培养基处理使JADE2的乙酰化降低,泛素化水平增加,促进JADE2的蛋白酶体降解,添加乙酸钠提高乙酰辅酶A的水平能回补JADE2的乙酰化和蛋白水平。此外,我们还构建了JADE2敲除的小鼠,敲除小鼠的肝脏组织和MEF细胞的自噬水平明显高于对照的野生型小鼠,且敲除小鼠的肝脏组织中脂质代谢加快,脂滴明显减少。总之,我们发现了JADE2参与组成的HBO1复合体在细胞质中调控自噬的新功能,阐释了HBO1负调控自噬以及HBO1/JADE2复合体响应乙酰辅酶A变化从而感应营养状态的分子机制,揭示了营养状态-乙酰辅酶A-乙酰转移酶HBO1这条通路在调节细胞自噬,维持内环境稳态过程中发挥关键的作用。
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