线粒体是执行细胞凋亡的唯一细胞器。癌细胞与正常细胞相比,在线粒体结构和功能方面有如下特点:(1)癌细胞的线粒体膜电位(约180 mV)明显高于正常细胞(约110 mV);(2)癌细胞不像正常细胞那样耐受活性氧(ROS)的氧化压力;(3)癌细胞线粒体功能容易受损,而且即使在线粒体功能不受损情况下,癌细胞也有利用糖酵解供能的倾向,这就是著名的“瓦博格效应”。传统的亲脂性阳离子,如罗丹明和地喹氯铵,主要利用了第一个特点,虽然靶向性高且毒副作用小,但抗癌活性普遍不足。蒽醌含有醌式结构,在亲脂性阳离子协助下优先进入癌细胞线粒体后,可以捕获线粒体呼吸链的泄漏电子产生ROS,从而杀死癌细胞。因此,蒽醌类亲脂性阳离子综合利用了癌细胞的第一和第二个特点,有望成为一类新颖的抗癌药物。本文合成了一系列蒽醌类亲脂性阳离子,并研究了它们的抗癌活性,具体包括如下工作:(1)合成了α-萘酚醌甲烷季铵盐、芦荟大黄素季铵盐及其还原产物蒽酮季铵盐、大黄素锍盐和大黄素硫醚并测试了它们的抗癌活性。结果表明能传递电子的醌式结构和正电荷对抗癌活性有重要作用,推测前者有利于产生ROS,后者有利于进入癌细胞线粒体。(2)以1,4-二羟基蒽醌为先导物,合成多种羟基蒽醌单季铵盐和羟基蒽醌双季铵盐。结果表明两者都具有较好的抗癌活性,表明简单增加药效团不能显著提高抗癌活性。将其中一个季铵盐设计为水溶性季铵盐,可以使药物既具有水溶性又兼具抗癌活性,但活性不如羟基蒽醌单季铵盐,表明水溶性对抗癌活性有不利影响。(3)设计合成了芦荟大黄素季铵盐碘乙酸酯前药。该化合物水解后可得到芦荟大黄素季铵盐和碘乙酸,前者可破坏癌细胞线粒体供能途径,后者抑制癌细胞糖酵解供能途径。抗癌活性测试表明该化合物显示了较好的抗癌活性。该化合物综合利用了癌细胞的三个特点,表明综合利用癌细胞的多个特点是良好的抗癌药物设计思路。(4)合成了羟基蒽醌硫脲和大黄素硫脲两个化合物,两者都显示了很好的抗癌活性,表明醌式结构与硫脲基团结合能产生良好抗癌活性。也合成了蒽醌硫脲季铵盐和蒽醌硫脲季鳞盐,这些化合物也具有良好抗癌活性。蒽醌硫脲具有良好抗癌活性的原理尚有待进一步研究。