目前,我国癫痫患病人数高达9000万以上,并且以每年60万的速度持续增长,严重危害着人们的生命及健康。由于癫痫发作的具体机制尚未完全阐明,且现有的抗癫痫药物对部分患者无效。因此探索癫痫的发病机制,开发和生产安全有效的抗癫痫药物具有重要意义。作为一线抗癫痫药物,卡马西平和奥卡西平主要通过代谢成活性代谢产物S-利卡西平来发挥抗癫痫作用,但由于S-利卡西平难以透过血脑屏障到达脑组织,因此具有较低的生物利用度。同时,该类药物还会在肝脏蓄积,影响肝脏正常生理功能。鉴于上述弊端,本课题组以利卡西平为先导化合物,设计并合成了一系列酯类前药,以期寻找一种透过血脑屏障能力强,生物利用度高的抗癫痫药物。经初步药代动力学研究显示:在合成的众多药物中,L-23具有最优的脑摄取特性。目的:本论文在前期药代动力学的工作基础上,对L-23的抗癫痫作用及机制进行研究,为新型抗癫痫药物的设计与研发提供实验依据。方法:1.建立戊四氮诱导的急性惊厥模型考察L-23的抗癫痫作用将72只雄性昆明小鼠随机分成以下6组:空白对照组、模型对照组、L-23低剂量组（150 mg/kg）、L-23中剂量组（300 mg/kg）、L-23高剂量组（600 mg/kg）和奥卡西平组（OXC、阳性对照组、200 mg/kg）。空白对照组、模型对照组灌胃给予0.5%CMC-Na溶液,其余各组灌胃给予相应药物。灌胃给药1 h后,除空白对照组外,其余各组小鼠均腹腔注射80 mg/kg戊四氮用来诱导急性惊厥模型。腹腔注射结束后,依据Racine分级记录30 min内各组小鼠癫痫发作情况。2.建立戊四氮诱导的慢性点燃模型考察L-23的抗癫痫作用及机制将84只雄性昆明小鼠随机分成以下6组:空白对照组、模型对照组、L-23低剂量组（150 mg/kg）、L-23中剂量组（300 mg/kg）、L-23高剂量组（600 mg/kg）和OXC组（阳性对照组、200 mg/kg）。空白对照组、模型对照组灌胃给予0.5%CMCNa溶液,其余各组灌胃给予相应药物,共21天。除空白对照组外,其余各组小鼠在奇数天灌胃1 h后均腹腔注射35 mg/kg戊四氮,观察并记录30 min内癫痫发作情况,评价L-23的抗癫痫作用;采用跳台实验、避暗实验和Morris水迷宫实验,考察L-23对戊四氮慢性点燃癫痫模型小鼠学习和记忆能力的影响;检测小鼠血清中TNF-α和IL-1β的含量,评估L-23对戊四氮慢性点燃癫痫模型小鼠炎症反应的影响;制备小鼠海马匀浆,检测匀浆中SOD、MDA、GSH-Px水平,考察L-23对戊四氮慢性点燃癫痫模型小鼠氧化应激的影响;利用免疫组化技术检测小鼠海马内凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和Caspase-3以及脑源性神经营养因子BDNF的表达,检验L-23对海马细胞凋亡和神经元生长发育的作用;最后,通过HE染色和尼氏染色技术,观察小鼠海马区神经细胞的存活情况和生长发育情况。结果:（1）与PTZ组比较,L-23中、高剂量组和OXC组均可明显降低戊四氮诱导急性惊厥小鼠的发作等级（P＜0.01）;与PTZ组比较,L-23高剂量组和OXC组均可明显延长痫性发作潜伏期（P＜0.01）和Ⅴ级发作持续时间（P＜0.01）。（2）在戊四氮慢性点燃癫痫实验的第21天,与PTZ组比较,L-23低、中、高剂量组和OXC组均可显著降低癫痫小鼠的发作等级（P＜0.01）,明显延长痫性发作潜伏期（P＜0.01）、阵挛潜伏期（P＜0.01）和强直潜伏期（P＜0.01）。（3）与PTZ组比较,L-23低、中、高剂量组和OXC组均可明显延长戊四氮慢性点燃癫痫小鼠在被动回避实验中刺激后的潜伏期（P＜0.01）,显著延长Morris水迷宫实验中目标象限的游泳距离（P＜0.01）和安全平台的停留时间（P＜0.01）。（4）与PTZ组比较,L-23中、高剂量组和OXC组均可显著降低戊四氮慢性点燃癫痫小鼠血清中TNF-α（P＜0.01）和IL-1β水平（P＜0.01）。（5）与PTZ组比较,L-23中、高剂量组和OXC组均可明显升高戊四氮慢性点燃癫痫小鼠海马中SOD和GSH-Px活力（P＜0.01）,显著降低MDA含量（P＜0.01）。（6）与PTZ组比较,L-23高剂量组和OXC组均可明显减少戊四氮慢性点燃癫痫小鼠海马中Bax和Caspase-3的表达（P＜0.01）,显著增加Bcl-2的表达（P＜0.01）。（7）与PTZ组比较,L-23中、高剂量组和OXC组均可改善戊四氮慢性点燃癫痫小鼠海马神经元的损伤情况,显著增加BDNF的表达（P＜0.01）。结论:L-23可有效降低小鼠癫痫发作的严重程度,抑制小鼠在癫痫发作中炎症反应、氧化应激和细胞凋亡的水平,并改善癫痫小鼠的学习和记忆能力,具有抗惊厥和神经保护作用。因此,L-23可能是一种潜在的抗癫痫药物,是一种预防癫痫所致认知障碍的保护性药物。