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酞嗪酮环是一种有效的药效团,在抗肿瘤、镇痛、消炎、抗菌和抗病毒等药物中有广泛的应用,如Olaparib、Talazoparib和Azelastine等。Aurora激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在有丝分裂的调控中扮演着重要角色。在结肠癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中已发现Aurora激酶过表达,且与预后不良正相关。作为抗肿瘤的热门靶标之一,大量的Aurora激酶抑制剂被发现并进入临床研究,如SNS-314、AMG900、VX680、AZD1152和AT-9283等。我们选取Aurora激酶为靶点,酞嗪酮为母核,采用药物设计中的杂合原理,设计合成了2,4-二取代和4-取代两类酞嗪酮类化合物,并对它们的生物活性进行了初步研究。2,4-二取代酞嗪酮类化合物的合成,首先以4-溴酞嗪-1（2H）-酮为原料,与4-氟硝基苯或对硝基氯苄发生取代反应,然后经铃木偶联反应或钯催化的碳氮交叉偶联反应、铁粉还原反应,并与异氰酸酯反应生成脲得到目标化合物。4-取代酞嗪酮类化合物,以1,4-二溴酞嗪为原料,在乙醇中与不同的胺发生取代反应。然后在冰乙酸中回流成酮,经铁粉还原反应或脱去Boc保护,并与异氰酸酯反应生成目标化合物（不同化合物反应顺序不同）。采用MTT法,我们初步评价了目标化合物对A549、HCT116、MCF-7和HepG2四种癌细胞的抗增殖活性,发现化合物22h和25a能有效抑制四种肿瘤细胞的增殖,IC50值范围分别为0.30?4.88μM和4.36?11.97μM。体外激酶抑制实验表明化合物25a对Aurora B激酶具有较好的选择性抑制活性,IC50值为142 nM,但是对Aurora A激酶抑制活性较差,在1μM的浓度下抑制率仅为16.3%。Western Blot实验表明化合物25a不仅能下调p-Aurora B、CyclinB1和Cdc2蛋白的表达,而且能上调促凋亡蛋白BAD和Bax的表达。流式细胞术实验表明化合物25a能够将HCT116细胞阻滞在G2/M期并诱导HCT116细胞凋亡。分子对接实验表明化合物25a能与Aurora B激酶蛋白的ALA173、GLU171和GLU177残基形成关键氢键。总之,本论文的研究表明2,4-二取代酞嗪酮类化合物具有较强的抗肿瘤增殖活性,但作用机制有待进一步研究;而4-取代酞嗪酮类化合物有较强的Aurora B激酶抑制活性。研究结果为酞嗪酮类Aurora激酶抑制剂的深入研究提供了坚实的基础。