【摘 要】
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根据“中心法则”理论,很多生物学性状都与基因有关。然而,生命体内的基因通常不单独执行功能,而是通过与其他基因相互作用构成基因网络,协同地完成特定的生物功能。例如,细胞内的基因共表达网络和细胞之间的信号传导网络在生命过程中扮演至关重要的作用。此外,基因网络不是固定不变的,而是随着生物环境或条件变化而变化。因此,构建基因网络并推断它们随环境变化而变化的模式有助于揭示相关生物学机制。基因网络很难通过实验
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根据“中心法则”理论,很多生物学性状都与基因有关。然而,生命体内的基因通常不单独执行功能,而是通过与其他基因相互作用构成基因网络,协同地完成特定的生物功能。例如,细胞内的基因共表达网络和细胞之间的信号传导网络在生命过程中扮演至关重要的作用。此外,基因网络不是固定不变的,而是随着生物环境或条件变化而变化。因此,构建基因网络并推断它们随环境变化而变化的模式有助于揭示相关生物学机制。基因网络很难通过实验方法大规模动态地观测,如何通过计算方法从高通量转录组数据推断相关网络是生物医学、统计学、机器学习等领域共同关注的重要课题。本文立足于各种转录组数据,以概率图模型和结构化稀疏学习为理论基础,提出了数学模型和计算方法推断细胞内部和细胞之间的基因网络并挖掘相关网络随环境变化的变化模式,为从基因网络的视角解析相关生物学机制提供了计算方法支持。主要内容包括:(1)面向bulk转录组测序数据,以高斯图模型与结构化稀疏学习为理论基础,本文提出一种推断癌症亚型基因共表达网络的新方法。通过结合高斯混合模型,该方法在推断癌症亚型基因共表达网络的同时,还能对癌症样本的亚型类别进行识别;通过整合正常样本和癌症样本,增大样本量,有效缓解基因网络推断中的小样本高维度问题。模拟实验结果表明了该方法在亚型识别和基因网络估计上效果都优于对比方法。在乳腺癌数据集上的应用表明,该方法能更好地对乳腺癌样本进行亚型聚类,而且推断的基因网络中的关键基因在乳腺癌的发生发展和亚型刻画中起重要作用。(2)基因之间的相互作用关系会随着疾病状态的改变而发生变化,对单个基因共表达网络的分析无法阐明基因相互作用关系在不同疾病状态之间的变化模式。因此,面向bulk转录组测序数据,基于高斯图模型和稀疏学习理论,本文提出了一种新的差异共表达网络推断方法来探索不同疾病状态间基因网络的变化。该模型一方面通过将差异共表达网络定义为偏相关系数矩阵的差而不是精度矩阵之差,有效排除了由于条件方差改变而形成的伪差异边;另一方面通过多重假设检验获得的先验信息,对不同基因之间相互作用施加不同惩罚,提高了模型的效果。该模型在模拟数据上的效果优于其他方法,且在估计乳腺癌Luminal A型和Basal-like型的差异共表达网络,以及急性髓系白血病与正常样本的差异共表达网络上,该方法推断的差异共表达网络中的关键基因对刻画不同的疾病状态至关重要。(3)基因共表达网络描述的是细胞内部基因之间的相互作用关系,但是刻画细胞与细胞之间信号传递的信号网络对研究多细胞生物的生命活动也至关重要。面向单细胞空间转录组数据,基于贝叶斯网络,本文提出了一种同时推断细胞内部和细胞之间的信号网络的新方法。与之前只考虑信号分子的丰度的信号网络推断方法不同,该方法通过整合细胞的位置信息,以推断更准确的信号网络。本文从多个数据来源收集整合了转录因子-配体-受体-转录因子-靶标基因的先验传导网络,并在该先验网络的基础上建立了贝叶斯网络模型,随后基于神经网络的方法来求解该贝叶斯网络模型。通过与神经网络相结合,避免了对贝叶斯网络模型中条件概率的逐个求解;通过与生物分子网络相结合,使神经网络具有可解释性。最后,将其应用于小鼠胚胎数据集,基于学习到的信号传导网络,通过关键节点分析识别在信号传导过程中起重要作用的生物分子,并通过差异信号网络分析研究信号发送细胞对信号接收细胞作用机制的差异。总而言之,本文立足于转录组数据,基于概率图模型,提出了三种基因网络的推断方法,对研究疾病的发生发展和器官发育有重要意义。
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