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目的:大量来自动物和人类的研究表明精氨酸加压素（arginine vasopressin,AVP）在社会和非社会学习的记忆中具有广泛的作用,这一过程主要由精氨酸加压素受体1A（arginine vasopressin receptor 1A,AVPR1A）介导。然而,AVPR1A遗传变异对记忆的影响的神经机制尚不清楚。为了研究AVPR1A启动子区域RS3和RS1重复多态性对语言学习和记忆功能影响,我们采用多模态磁共振成像技术,联合应用基于体素的形态学（voxel-based morphometry,VBM）分析和静息态功能连接（resting-state functional connectivity,rs FC）分析方法,在大样本的年轻健康受试者（n=1028）中探讨其潜在的神经机制。我们的假设是AVPR1A启动子区域RS3和RS1重复多态性（即RS3和RS1微卫星单倍体型的遗传变异）可能通过调节大脑的灰质体积（gray matter volume,GMV）和rs FC,特别是海马（因为海马是公认的语言学习和记忆的核心脑区）,对加利福尼亚语言学习测试量表第二版（中文版）（California Verbal Learning Test-Ⅱ,CVLT-Ⅱ）所评估的语言学习和记忆能力的个体差异产生一定的影响。材料和方法:本研究共招募了健康的汉族青年志愿者1104名,经Edinburgh利手量表定为强右利手。所有的被试均进行了AVPR1A启动子区域RS3和RS1微卫星多态性检测及CVLT-Ⅱ的评估。应用GE 3.0T Discovery MR 750磁共振扫描仪对所有受试者进行结构像和静息态f MRI数据的采集,扫描时使用紧密但舒适的泡沫填充物以减少头部运动,并使用耳塞以降低扫描噪声,嘱被试闭眼、保持身体静止不动,尽量不思考任何事情、不要睡着,关闭扫描室灯光。1.基因型的测定:使用EZgene TM血液g DNA提取试剂盒,从每名受试者中抽取10 ml外周静脉血,并从白细胞中提取DNA。基因型的测定采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）的分析方法,使用ABI PRISM 3730基因分析仪（Applied Biosystems）分析PCR产物,检测AVPR1A启动子区域RS3和RS1重复多态性的长度差异。根据RS3和RS1等位基因的长度,每个微卫星都有三种可能的基因型:短/短（SS）、短/长（SL）或长/长（LL）。通过结合RS3和RS1的基因型,将受试者分为四组基因型:RS3SL+SS-RS1SL+SS、RS3SL+SS-RS1LL、RS3LL-RS1SL+SS和RS3LL-RS1LL。2.比较AVPR1A启动子区域RS3和RS1四组基因型之间CVLT-Ⅱ列表A的试验1-5原始总得分（List A Trials 1-5 total raw score）的差异,以评价不同组别受试者之间总体即刻自由回忆得分（total immediate free recall score）的差异。3.采用基于Matlab 2014b平台的CAT12软件包（版本r1364,http://dbm.neuro.uni-jena.de/cat）对高分辨率的结构像图像进行预处理,获得标准化的GMV图像。预处理过程包括:偏移校正、灰白质分割、建立个体特异性组织模板、空间标准化及空间平滑（8×8×8mm3）等步骤。同样采用基于Matlab 2014b平台的DPABI（http://rfmri.org/DPABI）软件包对静息态功能数据进行预处理,预处理过程包括:时间校正、头动校正、空间标准化、空间平滑、去除干扰因素及去除协变量、带通滤波（带宽:0.01-0.08Hz）等步骤。4.采用预处理后的高分辨率结构像数据在四个基因型组之间进行基于体素的全脑GMV比较,同时控制全脑体积（total intracranial volume,TIV）、年龄、性别及受教育年限对结果的影响;发现双侧海马和其它多个脑区GMV在不同组别有差异（P<0.001,无多重比较矫正）后,采用Anatomy v1.7软件提取双侧海马作为mask,在mask内部进行单因素方差分析（one-way ANOVA）评估四组基因型受试者之间的双侧海马GMV差异,使用事后分析来确定任意两组之间的GMV差异。由于不同海马亚区在学习和记忆巩固功能方面具有不同的作用,且在啮齿类动物中avpr1a在各个亚区均有分布,因此我们进一步探索在组水平有差异的海马GMV在各个亚区的分布情况。5.将上述VBM得出具有显著组水平差异的双侧海马GMV作为ROIs,基于预处理后的静息态功能像数据,计算每个ROI的平均时间序列与全脑其他体素的平均时间序列的相关系数,通过单样本t检验确定与每个ROI具有显著连接的脑区。采用单因素方差分析（one-way ANOVA）在每个mask中比较四组基因型间每个ROI与其他脑区之间的rs FC是否存在差异。最后使用事后分析确定任意两个基因型组之间每个ROI与其他大脑区域间rs FC是否存在显著差异。6.采用FDR方法（P<0.05）对上述结果（4和5）进行多重比较校正,最后用MNI标准三维模板脑将校正后的统计参数进行显示,描述有统计意义的脑区,并记录它们的大小（cluster size）、团块位置、MNI坐标及相关强度。7.提取上述具有显著组水平差异的双侧海马GMV和rs FC,在所有受试者中,采用偏相关的方法计算AVPR1A RS3和RS1微卫星多态性与这些影像指标的相关性。8.不少研究报告AVP对记忆的影响存在性别差异。因此分别在男性和女性受试者内部分别重复上述分析,以探讨AVPR1A RS3和RS1微卫星多态性对双侧海马GMV、rs FC以及语言学习和记忆能力的影响是否存在性别差异。9.除了根据RS3和RS1等位基因的长度进行分组,不少研究者还采用特定等位基因分组。对携带特定等位基因的受试者与未携带特定等位基因的受试者采用上述同样的分析方法比较双侧海马GMV、rs FC以及语言学习和记忆能力。结果:1.通过AVPR1A基因微卫星检测,所有的等位基因在每个微卫星上的分布频率均符合Hardy-Weinberg分布,年龄、性别及受教育年限在组间未发现差异。四组基因型CVLT-II的列表A试验1-5的总得分上显示出显著的差异;通过事后分析发现,试验1-5的原始总得分在某些基因型组之间有显著的差异:RS3SL+SS-RS1SL+SSSL+SSLL-RS1LL,同时在四组基因型中还表现出等位基因剂量依赖性,即随着受试者携带短等位基因数量的减少,其正确回忆的单词数目也逐渐增加。2.全脑VBM分析显示:四组基因型之间在双侧海马和其它脑区GMV存在显著差异,且具有组间水平差异的海马几乎累及到海马的所有亚区。通过事后分析发现,双侧海马GMV在某些基因型组之间有显著的差异:RS3SL+SS-RS1SL+SSLL-RS1LL、RS3SL+SS-RS1SL+SSLL-RS1SL+SS、RS3LL-RS1SL+SSLL-RS1LL,且每侧海马GMV均呈现出等位基因剂量依赖性,表明每侧海马GMV均随着个体携带短等位基因数量的减少而逐渐增加。3.基于体素水平的分析显示:四组基因型中右侧海马与双侧丘脑间rs FC存在显著的组间差异。基于ROI的事后比较显示右侧海马与双侧丘脑间rs FC在某些基因型组之间有显著的差异:RS3SL+SS-RS1SL+SSLL-RS1LL、RS3SL+SS-RS1SL+SSSL+SS-RS1LL、RS3SL+SS-RS1LLLL-RS1LL,且四组基因型的受试者的右侧海马和双侧丘脑的rs FC呈等位基因剂量依赖性,即右侧海马和双侧丘脑间的rs FC随着短等位基因携带数量的减少而增加。由于丘脑的不同亚区具有不同的功能,因此需要进一步探究哪些丘脑亚区累及范围大,分析发现具有组间差异的丘脑主要位于内侧前额叶亚区。4.偏相关分析发现,在所有被试中,双侧海马的GMV、右侧海马和双侧丘脑间的rs FC均与CVLT列表A的试验1-5总得分存在正相关性。5.在男性和女性被试中,不同基因型的受试者之间（长/短重复分组）试验1-5原始总得分、双侧海马GMV及rsFC无显著的差异。6.携带特定等位基因和非特定等位基因的受试者之间试验1-5原始总得分、双侧海马GMV及rsFC无显著的差异。结论:1.在正常年轻受试者中,AVPR1A启动子区域的RS3-RS1单倍体型中携带较短等位基因的受试者,其语言学习和记忆能力较差。2.AVPR1A启动子区域的RS3-RS1单倍体型的遗传变异可能通过调节海马结构和海马-丘脑间的连接而部分地影响语言学习和记忆能力。3.AVPR1A RS3-RS1单倍体型的多态性调节海马的GMV和rsFC,这对理解AVPR1A基因作为自闭症谱系障碍的易感基因具有重要意义。