【摘 要】
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背景流感是一种由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病。甲型流感病毒因为抗原变异率高,曾引起多次大范围的流行,严重威胁人类健康安全。目前用于治疗流感的药物都是针对流感病毒本身,靶向流感病毒的治疗一直存在病毒耐药突变的担忧,迫切需要去探索新的治疗策略。宿主因子参与流感病毒的复制,并且在流感引起的免疫过程中具有调节功能。本研究旨在探索流感感染过程中宿主因子和免疫功能的变化,寻找重要的宿主因子,并探讨其在流
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背景流感是一种由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病。甲型流感病毒因为抗原变异率高,曾引起多次大范围的流行,严重威胁人类健康安全。目前用于治疗流感的药物都是针对流感病毒本身,靶向流感病毒的治疗一直存在病毒耐药突变的担忧,迫切需要去探索新的治疗策略。宿主因子参与流感病毒的复制,并且在流感引起的免疫过程中具有调节功能。本研究旨在探索流感感染过程中宿主因子和免疫功能的变化,寻找重要的宿主因子,并探讨其在流感病毒感染中发挥的相关功能。方法（1）利用基因差异表达分析、GO富集分析、KEGG通路分析、GSVA基因集变异分析等生物信息学方法综合分析GEO公开数据库中甲型流感小鼠和甲型流感患者的测序数据,探索流感病毒感染引起的宿主因子和免疫功能改变,并寻找其中重要的宿主因子。（2）采用ELISA方法检测2018-2019和2019-2020年流感高发季节在中日友好医院呼吸与危重症医学科住院的甲型流感患者血浆中重要宿主因子的表达水平,探索宿主因子与疾病的进展和预后的关系,同时结合GEO数据库中甲型流感患者的测序数据探索宿主因子在流感中可能发挥的作用。（3）建立甲型流感动物模型和细胞模型,采用ELISA、PCR和WB方法检测宿主因子的表达水平,运用慢病毒干扰手段构建宿主因子敲减细胞系,采用ELISA、PCR和WB方法探索宿主因子对体外流感病毒感染过程中病毒复制和炎症因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α）的影响。结果（1）甲型流感病毒感染引起广泛的宿主因子改变,诱导干扰素反应和炎症反应上调。流感病毒感染后肺部单核巨噬细胞和中性粒细胞比例升高,并且介导了主要的炎症反应。中性粒细胞功能参与流感患者的重症化发展。最后筛选出流感病毒感染过程中两个重要的宿主因子LCN2和IRG1。（2）宿主因子LCN2在甲型流感病毒感染患者的外周血中升高,并且表达水平与流感患者的疾病重症化和不良预后呈正相关,LCN2可能与中性粒细胞功能有关。（3）在甲型流感的小鼠模型中,病毒感染诱导小鼠肺组织中LCN2和IRG1的表达上调。在甲型流感细胞模型中,病毒感染诱导A549细胞LCN2表达升高,LCN2不影响病毒在A549细胞中的复制,上调了中性粒细胞中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达;同时,病毒感染诱导巨噬细胞IRG1表达升高,IRG1抑制了巨噬细胞中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。结论（1）甲型流感病毒感染诱导宿主干扰素信号和炎症反应上调,中性粒细胞和单核巨噬细胞介导了主要的炎症反应,并且中性粒细胞在流感的重症化发展中发挥重要作用。（2）甲型流感病毒感染诱导广泛的宿主因子改变,宿主因子LCN2和IRG1上调。（3）甲型流感患者血浆中LCN2水平升高,并且表达水平与流感患者的疾病重症化和不良预后呈正相关,可能作为预测甲型流感患者疾病进展和预后的潜在生物标志物。（4）宿主因子LCN2促进中性粒细胞炎症因子的表达,宿主因子IRG1抑制巨噬细胞炎症因子的表达,LCN2和IRG1在流感病毒诱导的炎症反应中具有潜在的调节作用,为靶向宿主因子的免疫炎症反应治疗提供一个思路。
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