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背景与目的:根据全球癌症状况(GLOBO—CAN)的最新数据,2012年全球新发胃癌病例95.1万,死亡病例72.3万。在过去的十年间,虽然全球胃癌的整体发病率在下降,但在亚洲的发病率仍然很高。在中国,早期胃癌的比例很低,大约70%左右的胃癌病人在诊断时就已经处于进展期,50%的病人已失去了外科手术的机会,整体生存期低于一年。化学治疗是进展期胃癌的主要治疗手段。研究人员不断寻求既能提高化疗效果又能减轻化疗毒副作用,提高患者生活质量的方法。以紫杉醇为基础的化疗方案越来越受到重视。紫杉醇单药治疗进展期胃癌的有效率仅为17%-33%,与氟尿嘧啶类或铂类联合化疗的总有效率维持在50%～60%之间,中位生存期11-12个月左右。近年来,化疗药物血药浓度检测技术不断改进,为应用药代动力学参数指导临床工作提供了可能,通过群体药代动力学模型计算软件检测药代参数,探讨其与患者临床特征,化疗效果及毒副反应的关系,对实施安全有效的个体化治疗具有十分重要的意义。本课题欲通过对紫杉醇重要药代动力学参数一血药浓度大于0.05μmol/几时间(Tc<0.05)的研究,探讨紫杉醇在进展期胃癌患者体内的药效学特征,初步探究Tc>0.05与紫杉醇绝对剂量(AD:absolute dosage)的相关性,以及Tc>0.05的临床意义,探讨其作为评估紫杉醇临床效用及毒副反应生物指标的可能性。方法:本实验以江苏省肿瘤医院收治的经组织病理学或细胞学确诊的胃癌患者为对象,均经7版AJCC癌症分期手册评估为无法手术切除的局部进展、复发、转移的胃癌患者。入组患者均接受以紫杉醇为基础的三周方案化疗。采用胶乳免疫比浊法检测紫杉醇血药浓度,应用紫杉醇群体药代动力学模型计算软件计算 Tc>0.05。按 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)实体瘤疗效评定标准评价患者治疗效果,参照美国国立癌症研究所常见不良反应术语标准(NCI-CTCAE v4.0)评价不良反应。实验数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学处理,采用GraphpadPrism6.0软件绘图,计量资料以均数士标准差(x±s)表示,Tc>0.05和绝对剂量的关系应用Pearson相关分析比较,独立样本t检验及方差分析用于比较Tc>0.05和疗效的关系,较正卡方检验和Fisher确切概率法用于比较Tc>0.05和毒副反应之间的关系,Tc<0.05和中性粒细胞最低值的关系应用单因素方差分析和Pearson相关分析比较,P<0.05作为统计学检验的显著性水准。结果:本研究共入组53例患者,男性30例,女性23例,年龄范围30～77岁,平均年龄(60.56±5.42)岁,KPS评分70分8人,80分14人,90分31人。所有患者临床分期为ⅢB-Ⅳ期,其中Ⅲ期15人,Ⅳ期38人。53例患者Tc>0.05范围为10～42h,中位值为28h,均值为(26.02±7.27)h。1.紫杉醇T00.05与临床病理特征及药物绝对剂量的相关性对所有入组患者临床病理特征与对应Tc>0.05做t检验或方差分析,显示不同性别,年龄,KPS评分和TNM分期患者的Tc>0.05差异无统计学意义(P值均>0.05)。再对入组53例患者紫杉醇绝对剂量与Tc>0.05做Pearson相关分析,结果显示绝对剂量与Tc>0.05成正相关,P=0.0005,有统计学意义,并拟合二者线性回归关系为:Tc>0.05=11.53+0.07462*AD。2.紫杉醇Tc>0.05与近期疗效的相关性所有患者均接受以紫杉醇为基础的3周化疗方案,至少化疗2个周期。化疗结束后依据基线期影像学检查方法对患者进行影像学复查。按照RECIST标准评价近期疗效,按疗效分为疾病缓解组,稳定组和进展组,对三组的Tc<0.05均值做单因素方差分析,显示三组患者间Tc>0.05差异无统计学意义(P=0.538)。再采用独立样本t检验判断疾病控制组(缓解组+稳定组)与疾病进展组间紫杉醇Tc<0.05的关系,结果表明,疾病控制组的Tc>0.05明显高于疾病进展组,差异有统计学意义(P=0.022)。3.紫杉醇Tc>0.05与毒副反应间相关性的分析本研究依据紫杉醇Tc>0.05均值将所有患者分为低暴露组和高暴露组,对两组患者的临床人口学特征进行比较,结果显示两组患者的年龄,性别,TNM分期及KPS评分差异均无统计学意义。再参照NCI-CTCAE v4.0对毒副作用的严重程度进行分级,结果提示高暴露组的中性粒细胞减少较低暴露组严重,差异有统计学意义(P=0.006);再对Tc>0.05与中性粒细胞计数最低值(ANCN:absolute neutrophil count nadir)行Pearson相关分析,结果显示二者呈明显负相关(P=0.024),拟合线性回归关系为:Tc>0.05=39.25-3.356*ANCN。两组间贫血和血小板减少的严重程度差异无统计学意义,P值分别为0.552和0.118;肝功能损害,胃肠道损伤及外周神经毒性损害的发生率差异均无统计学意义,P值分别为0.652,0.651 及 0.137。结论1.紫杉醇绝对剂量与Tc>0.05成明显正相关关系,拟合二者线性回归关系提示可以通过监测Tc>0.05调整紫杉醇使用剂量。2.疾病控制组Tc>0.05明显高于疾病进展组,提示可以将Tc>0.05作为指导紫杉醇在进展期胃癌中提高疗效的生物学指标。3.与低暴露组相比,紫杉醇高暴露组所致中性粒细胞减少更加严重,拟合紫杉醇Tc>0.05与ANCN二者线性回归关系提示可以通过监测Tc>0.05明确化疗后中性粒细胞减少的严重程度,并指导预防性升白治疗。