间隙连接蛋白(Connexins)构成细胞间间隙连接(gap junction),介导相邻细胞的通讯。它们也可以形成半通道参与细胞与细胞外间质间的物质交换。静息状态下间隙连接半通道开放机率很低,但在特定因素的作用下间隙连接半通道可以迅速的开放和关闭。引起间隙连接半通道开放的因素有细胞外钙离子浓度降低、膜去极化、氧化或还原等。一些疾病相关的间隙连接蛋白基因突变导致间隙连接半通道过度开放引起细胞功能异常。间隙连接蛋白Connexin31(Cx31)基因突变导致遗传性神经性耳聋、变异性红斑角化病(erythrokeratodermia variabilis, EKV)和周围神经病发生。Cx31EKV致病突变的表达导致内质网应激和细胞死亡,但其具体机制尚未阐明。我们的研究发现,Cx31EKV致病突变R42P(Cx31R42P)引起的细胞死亡具有细胞坏死的特征；抑制间隙连接半通道开放可以减少Cx31R42P引起的细胞死亡；Cx31R42P表达导致内质网应激,进而引起细胞内活性氧簇(ROS)的生成增加,而ROS增加导致半通道开放,从而引起细胞坏死。这些结果证明Cx31R42P形成异常开放的半通道导致细胞坏死。在对Cx31EKV致病突变引起细胞死亡的机制研究的基础上,我们通过高通量小分子化学物质筛选,发现出两个显著抑制Cx31R42P导致的细胞死亡的小分子化合物,分别为WIN55,212-2和Rimonabant。二者均可抑制Cx31R42P半通道开放,但作用机制可能不同。这部分研究为开发有效治疗EKV的药物打下基础,也为进一步研究Cx31EKV相关突变的致病机制提供线索。