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背景:肥胖症是2型糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症等疾病的主要危险因素,严重威胁人类健康。瘦素由脂肪组织合成,并分泌入血循环,经转运通过血脑屏障,作用于下丘脑饮食中枢的特定核团,引起食欲降低,能量消耗增加。研究发现肥胖者体内瘦素的水平明显高于正常人,说明肥胖者存在瘦素抵抗。向饮食诱导的肥胖大鼠中枢注射瘦素并无疗效,提示瘦素抵抗发生在受体及受体后转导水平。瘦素与受体结合后,通过激活Janus激酶(JAK)/信号转导及转录激活因子(STAT)途径而发挥作用,细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS-3)作为JAK/STAT通路的主要负性调节因子可能参与瘦素抵抗的产生。高脂诱导的肥胖大鼠同时存在胰岛素抵抗,而胰岛素与瘦素具有同一信号转导通路,因而SOCS-3也可能参与了胰岛素抵抗的产生。本研究以饮食诱导的SD肥胖大鼠为实验模型,检测血清瘦素,胰岛素含量及下丘脑内SOCS-3和瘦素受体(OB-Rb)的mRNA表达水平,初步探讨下丘脑内SOCS-3mRNA表达与肥胖大鼠高瘦素血症、高胰岛素血症以及与OB-RbmRNA表达的关系,研究瘦素抵抗和胰岛素抵抗的可能发生机制。目的:本实验为模拟儿童肥胖的特点,以生后4周(相当于幼年期)的SD大鼠为实验动物,利用高脂饲料制备幼年肥胖大鼠模型,研究肥胖大鼠体内瘦素、胰岛素含量以及下丘脑SOCS-3及OB-Rb的mRNA表达的改变。从受体及受体后信号传导通路是否存在障碍两个方面来研究瘦素抵抗和胰岛素抵抗的可能发生机制,初步探讨下丘脑内SOCS-3mRNA表达与肥胖大鼠高瘦素血症、高胰岛素血症以及与OB-RbmRNA表达的关系。以动物模型为基础研究儿童肥胖症的瘦素抵抗和胰岛素抵抗的可能发生机制。方法:4周龄健康、雄性SD大鼠32只随机分为两组,一组20只作实验组,平均体重(77.47±7.90)g,予以高脂饲料喂养以诱导肥胖形成;另一组12只作对照组,平均体重(78.83±6.90)g,予以普通饲料喂养。喂养期间自由饮水,不限饲料量,每周测体重1次,以超出对照组平均体重20%为肥胖标准确定肥胖组。饲养8周末,对肥胖鼠及对照鼠禁食12小时后采血、分离血清,处死后迅速取出下丘脑,用放射免疫法检测血清瘦素、血清胰岛素及C肽含量;血糖、血总胆固醇及甘油三脂由美国ABBOTT CCX—Ⅱ型全自动生化分析仪完成;用半定量RT-PCR方法,以β-actin为内对照检测下丘脑内SOCS-3和OB-Rb的mRNA表达水平,并分析下丘脑SOCS-3mRNA表达量与血清瘦素、胰岛素含量以及下丘脑OB-Rb mRNA表达量与血清瘦素的相关性。结果:1.高脂饲料喂养的SD大鼠体重增加较普通饲料喂养的对照组明显,至4周时达到统计学意义(P<0.01)。喂养8周末,以超出对照组平均体重20%作为肥胖标准,则实验组中共有15只大鼠成为肥胖模型。肥胖组大鼠血糖、甘油三脂及胆固醇水平均明显高于对照组,具有显著统计学意义。2.肥胖组大鼠血清瘦素、胰岛素和C肽含量均显著高于正常组,两组间差别有统计学意义(P<0.01)。肥胖组大鼠血清瘦素与胰岛素、C肽呈显著正相关,相关系数r为0.608 (P<0.05)和0.686 (P<0.01)。3.肥胖组OB-Rb的mRNA水平(相对灰度值)明显低于正常对照组,两组间差异显著(P<0.01)。肥胖组血清瘦素含量与下丘脑内OB-Rb的mRNA水平呈显著负相关,其相关系数r为0.718(P<0.01)。4.两组大鼠的SOCS-3在下丘脑均有表达,肥胖组SOCS-3的mRNA水平(相对灰度值)明显高于正常组SOCS-3的mRNA水平,两组间差别有统计学意义(P<0.01)。肥胖组大鼠下丘脑内SOCS-3的mRNA水平分别与血清瘦素、胰岛素含量呈显著正相关,相关系数r为0.666(P<0.01)和0.560 (P<0.05)。5.肥胖组下丘脑OB-Rb的mRNA水平与SOCS-3的mRNA水平无明显相关性,相关系数r为-0.494(P>0.05)。结论:1.高脂饲料诱导的肥胖大鼠血清瘦素水平升高,提示高脂饮食可诱导瘦素抵抗的发生。2.肥胖大鼠血糖、胰岛素水平升高,提示肥胖大鼠存在胰岛素抵抗。3.肥胖组大鼠的OB-RbmRNA表达明显低于对照组,并与体内瘦素水平呈显著负相关,提示下丘脑OB-Rb基因沉寂是肥胖大鼠发生瘦素抵抗的机制之一。4.在下丘脑中肥胖组大鼠SOCS-3mRNA表达明显高于对照组,且与体内瘦素及胰岛素水平呈显著正相关。提示下丘脑中SOCS-3表达上调,抑制了瘦素和胰岛素JAK/STAT转导通路,因而可能参与了瘦素抵抗和胰岛素抵抗的发生。