【摘 要】
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甾体药物具有独特的环戊烷多氢菲母核结构,在医药行业具有重要的应用价值,广泛用于抗炎、抗过敏、抗肿瘤以及生育控制等。甾体药物的药理活性取决于在甾体母核的特定位置引入官能基团,尤其是在C11位引入羟基。由于甾体化合物分子结构复杂,基本骨架上具有多个不对称中心,传统的化学合成法用于制备甾体药物存在步骤繁琐,副产物多,收益低等缺点,目前工业上通常采用微生物转化法在甾体母核的选择性引入羟基。丝状真菌赭曲霉是
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甾体药物具有独特的环戊烷多氢菲母核结构,在医药行业具有重要的应用价值,广泛用于抗炎、抗过敏、抗肿瘤以及生育控制等。甾体药物的药理活性取决于在甾体母核的特定位置引入官能基团,尤其是在C11位引入羟基。由于甾体化合物分子结构复杂,基本骨架上具有多个不对称中心,传统的化学合成法用于制备甾体药物存在步骤繁琐,副产物多,收益低等缺点,目前工业上通常采用微生物转化法在甾体母核的选择性引入羟基。丝状真菌赭曲霉是工业上甾体C11α-羟化反应的重要微生物菌种,但底物谱窄限制了其潜在的应用价值。丝状真菌的甾体羟化酶属于P450酶,该类酶是一种膜蛋白,由于难以获得晶体结构,基于结构的理性改造无法直接应用。实验室前期工作鉴定了赭曲霉参与甾体C11α-羟化反应的关键基因CYP68J5,并证实了赭曲霉转化黄体酮形成的副产物是由羟化酶CYP68J5催化产生的。为了提高羟化酶CYP68J5对黄体酮C11α-羟化特异性,同时拓宽底物谱,本论文的研究内容和结果如下:1)通过同源序列比对方式,利用PCR定点突变技术对CYP68J5基因进行定点改造,以期确定活性位点的氨基酸残基;2)通过构建单点突变体和甾体转化实验,确定V64F、N66T、L129F为活性中心的氨基酸残基,并获得了V64F高特异性重组菌;3)通过饱和突变,确立了V64、N66是影响甾体底物转化的氨基酸残基,并发现底物结构明显影响转化活性;4)利用甾体底物结构高度相似的衍生物为探针,证实了双酮C13位乙基是造成与黄体酮转化活性差异的主要原因,为今后羟化酶转化双酮以及其衍生物,为构建高特异性突变体提供思路。
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