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颅脑外伤（TBI）是指由于穿透物体或钝器外力造成的暂时或永久性脑功能损害。TBI激活了炎性体介导的途径和其他细胞死亡途径，有助于去除失活和受损的细胞，但是，它们也对中枢神经系统有害。新发现的称为细胞焦亡的细胞死亡模式已成为人们关注的领域。它主要依赖于caspase-1介导的导致细胞死亡的途径。
目的：我们的研究重点是VX765，这是一种已知的caspase-1抑制剂，探究在TBI的过程中能否提供神经保护作用。
方法：建立了可控的皮质撞击（CCI）小鼠模型，然后使用VX765控制TBI中的细胞焦亡程度。将小鼠随机分成4组：Sham组，CCI组，CCI+DMSO组，CCI+VX765组，在造模前进行行为学训练，在造模后1h腹腔注射VX765或者同体积的DMSO,之后每隔1天注射VX765或者DMSO直到第14天，进行相应的评估。先在25mg/kg,50mg/kg,100mg/kg和200mg/kg浓度下用ELISA在24h检测最适浓度，然后在12h,24h和48h用ELISA检测最佳作用时间，接着在24h通过LDH检测，caspase-1活性检测，蛋白免疫印迹，免疫组化，免疫荧光实验进行机制和通路检测；在24h通过TUNEL染色，蛋白免疫印迹，伊文思蓝染色检测VX765对凋亡和血脑屏障的保护作用；最后在12h,24h,48h和72h通过mNSS，转帮实验，脑含水量检测评估脑外伤后行为和功能是否改善，在14天通过HE染色检测神经预后。研究caspase-1抑制对炎症反应，细胞焦亡，血脑屏障（BBB），细胞凋亡，小胶质细胞活化以及神经功能缺损的影响。
结果：（1）首先证明最佳剂量为100mg/kg的VX765可以起到不错的抑炎作用，然后发现在24h对炎症因子的抑制作用最为明显。（2）发现TBI导致受损的大脑皮层中的NOD样受体（NLR）以及AIM2炎性小体介导焦亡水平上升，VX765不影响它们的改变。但是VX765抑制了必不可少的炎症亚基（caspase-1以及关键的下游促炎细胞因子（如白介素[IL]-1β和-18）的表达。它还抑制了受抑制皮层中的Gasdermin D（GSDMD）裂解和凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）寡聚。除上述之外，VX765还抑制了高迁移率盒-1/Toll样受体4/核因子-κB（HMGB1/TLR4/NF-κB）途径的炎症活性。（3）通过抑制焦亡和炎症介质的表达，证明了VX765可以降低血脑屏障（BBB）的泄漏，凋亡以及小胶质细胞的极化，行为功能预后和脑含水量的改善，从而发挥其神经保护作用。
结论：综上所述，VX765可以通过减少焦亡表达和下调HMGB1/TLR4/NF-κB通路活性来抵消TBI后的神经系统损伤。VX765对TBI可能有良好的治疗作用。
目的：我们的研究重点是VX765，这是一种已知的caspase-1抑制剂，探究在TBI的过程中能否提供神经保护作用。
方法：建立了可控的皮质撞击（CCI）小鼠模型，然后使用VX765控制TBI中的细胞焦亡程度。将小鼠随机分成4组：Sham组，CCI组，CCI+DMSO组，CCI+VX765组，在造模前进行行为学训练，在造模后1h腹腔注射VX765或者同体积的DMSO,之后每隔1天注射VX765或者DMSO直到第14天，进行相应的评估。先在25mg/kg,50mg/kg,100mg/kg和200mg/kg浓度下用ELISA在24h检测最适浓度，然后在12h,24h和48h用ELISA检测最佳作用时间，接着在24h通过LDH检测，caspase-1活性检测，蛋白免疫印迹，免疫组化，免疫荧光实验进行机制和通路检测；在24h通过TUNEL染色，蛋白免疫印迹，伊文思蓝染色检测VX765对凋亡和血脑屏障的保护作用；最后在12h,24h,48h和72h通过mNSS，转帮实验，脑含水量检测评估脑外伤后行为和功能是否改善，在14天通过HE染色检测神经预后。研究caspase-1抑制对炎症反应，细胞焦亡，血脑屏障（BBB），细胞凋亡，小胶质细胞活化以及神经功能缺损的影响。
结果：（1）首先证明最佳剂量为100mg/kg的VX765可以起到不错的抑炎作用，然后发现在24h对炎症因子的抑制作用最为明显。（2）发现TBI导致受损的大脑皮层中的NOD样受体（NLR）以及AIM2炎性小体介导焦亡水平上升，VX765不影响它们的改变。但是VX765抑制了必不可少的炎症亚基（caspase-1以及关键的下游促炎细胞因子（如白介素[IL]-1β和-18）的表达。它还抑制了受抑制皮层中的Gasdermin D（GSDMD）裂解和凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）寡聚。除上述之外，VX765还抑制了高迁移率盒-1/Toll样受体4/核因子-κB（HMGB1/TLR4/NF-κB）途径的炎症活性。（3）通过抑制焦亡和炎症介质的表达，证明了VX765可以降低血脑屏障（BBB）的泄漏，凋亡以及小胶质细胞的极化，行为功能预后和脑含水量的改善，从而发挥其神经保护作用。
结论：综上所述，VX765可以通过减少焦亡表达和下调HMGB1/TLR4/NF-κB通路活性来抵消TBI后的神经系统损伤。VX765对TBI可能有良好的治疗作用。