多溴联苯醚体外代谢的物种差异性和结构-活性关系研究

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多溴联苯醚(PBDEs)是一类在工业上被广泛使用的阻燃剂。由于其具有环境持久性、生物可富集性、对生物和人体具有毒害性等特点,已被列入了持久性有机污染物名单。PBDEs具有众多不同的单体,其在不同生物体内表现出不同的单体组成特征。除了暴露源PBDEs本身组成的差异外,生物的差异性代谢被认为是造成这种差异性富集的重要原因。尽管目前对PBDEs的生物代谢已有了较多的研究,但系统性地研究各物种对PBDEs代谢的差异性、代谢的酶调控机制以及不同代谢途径的代谢活性与结构关系的报道仍然不多。  为更进一步了解PBDEs在不同生物中代谢情况的差异性、相关脱溴代谢的酶调控机制及PBDEs在鲤科鱼体内脱溴代谢的结构-活性关系,本研究首先优化了PBDEs肝微粒体体外代谢的方法,然后通过对PBDEs在鸡、大鼠和四种鱼类(鲫鱼、胡子鲶、罗非鱼、乌鳢)中的体外肝微粒体代谢,调查了不同物种代谢PBDEs途径的差异性,最后通过测定相关关键酶的活性,并结合相关辅酶因子、酶抑制剂、竞争性底物等酶调控机制,重点研究了PBDEs在四种鱼类中脱溴代谢的差异性及PBDEs在鲤科鱼中发生脱溴代谢的结构-活性关系。  通过一系列实验,我们确定了PBDEs体外肝微粒体代谢的最适孵育时间为4h,最适酶蛋白量为1 mg,而辅酶NADPH的供给方式和浓度对CYP450酶促反应的活性没有显著的影响。  不同物种体外肝微粒体代谢实验结果表明,PBDEs在鱼体内主要表现为脱溴代谢,而在鸟类及大鼠体内则以羟基化代谢为主。鸡和大鼠的羟基化代谢都以NIH途径为主。鸡对BDE47的代谢潜力显著性地大于BDE-99,而大鼠肝微粒体则呈现出完全相反的趋势。大鼠对BDE-99表现出较BDE-47更强的代谢活性可能是因为其体内肝脏中CYP3A酶活性高于CYP1A活性。  鲫鱼、胡子鲶、罗非鱼和乌鳢的肝微粒体体外代谢结果表明硬骨鱼对PBDEs的转化途径和代谢产物具有显著的物种差异性。鲫鱼(鲤科鱼)和罗非鱼(丽科鱼)对PBDEs具有很强的代谢潜力,且主要以间位脱溴为主。乌鳢(鳢科)对PBDEs的代谢途径和文献报道的PBDEs在鲑科鱼内的脱溴代谢途径相似,以对位脱溴方式为主(如BDE-99脱去对位溴转化生成BDE-49)。鲶科鱼对PBDEs几乎没有脱溴代谢能力。通过辅酶、抑制剂和竞争性底物实验,初步确定了乌鳢中Ⅱ型脱碘酶(DI2)为BDE-99向BDE-49代谢的关键作用酶。而鲫鱼与罗非鱼体内的脱溴更多受Ⅰ型脱碘酶(DI1)的控制。本研究中测定的各鱼类物种的脱碘酶活性数据较好地验证了上述推断。  24个PBDEs单体的鲫鱼体外肝微粒体代谢实验结果表明,苯环上溴取代程度显著影响PBDEs的脱溴代谢能力,其中以五溴联苯醚相关单体表现出最大的脱溴速率。苯环上具有相邻溴取代位是PBDEs在鲤科鱼体内发生脱溴代谢的必要非充分条件;双相邻的间位或对位溴原子总是最容易被脱除,而对于单相邻溴原子而言,间位取代溴最容易被移除,对位次之,邻位活性最差。一侧苯环上具有(2,4,6)对称性取代结构时,另一侧双相邻的溴原子仍能被去除,但速率明显降低,而单相邻的溴原子则未能观察到明显的脱溴代谢,说明(2,4,6)对称性结构不利于脱溴代谢的发生。
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