基于组合/协同活化策略的不对称催化Michael加成反应的研究

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近二十多年来,过渡金属不对称催化反应和有机催化反应取得了很大的成功,促进了有机化学学科的发展。在不对称催化反应的过程中一些新的催化策略和概念不断涌现,如:有机催化、组合/协同活化、手性放大、去对称性等方法。   首先,我们主要研究了组合/协同活化策略催化的不对称Michael加成反应,通过金属盐协同活化伯胺分子的策略来改善香豆素类口服抗凝药华法林的手性合成方法。最初采用铁盐和不同的含伯胺官能团的催化剂共催化,所取得最好的结果是在(R,R)-DPEN(5 mol%)和FeCl2(5 mol%)协同催化下完成的(84%ee),考虑到金属盐的Lewis酸性对反应的影响,我们又进一步考察了不同金属盐Lewis酸对该反应的影响。我们很幸运的得到了高ee值的华法林。利用ESI-MS和非线性效应等分析表征手段,通过对该反应的机理研究,我们发现并证明了伯胺和锂盐存在特殊的相互影响作用。   其次,我们开展了有机硅催化剂在苯胺对查尔酮的Aza-Michael加成反应中的研究。我们课题组前期已经报道了一系列金鸡纳碱及其衍生物作为有机催化剂催化查尔酮与苯胺的氨杂Michael加成反应。在研究该反应的机理的过程中,我们发现立体选择性可以通过改变催化剂的取代基微调,而且对于奎宁衍生的催化剂包括含硅基取代的QN-TBS,在无溶剂条件下随着反应时间的延长产物的ee值具有手性放大的现象。这就为我们发展新型的应用于氮杂Michael加成反应的手性催化系统提供了良好的研究思路。相对于之前已有的报道结果,辛可宁/TMSI复合催化的条件可以适用于一系列的芳香胺和查尔酮氮杂Michael加成反应,并且比已有报道具有更优越的立体选择性(>99%ee)。在成功发现无溶剂条件下查尔酮与苯胺的不对称氮杂Michael反应高效率的催化体系之后,改变芳香胺,依然可以得到高对映立体选择性的氮杂Michael加成产物。在实验中取得了中等到优异的立体选择性(57-80%ee),据我们所知这是到目前为止已有报道中关于芳香胺和查尔酮氮杂Michael加成反应的最优结果之一。这为制备手性β-氨基酮类化合物提供了一种新的更为直接的方法。   最后,我们将双活化策略应用到Aldol反应中。我们选择三氟甲基苯乙酮与丙酮的反应为模型反应,通过对单一催化剂和双催化剂协同催化的比较发现双活化催化策略比使用单一催化剂的催化反应更为有效。我们通过考察其他的有机碱对三氟甲基苯乙酮和丙酮的不对称Aldol反应的影响,最终确立出通过使用L-亮氨酸(10 mol%)和辛可宁丁(10 mol%)协同催化三氟甲基苯乙酮和丙酮的不对称Aldol反应来制备含氟的季碳手性中心的叔醇,立体选择性最高可以达到75%ee。这为制备高立体选择性的含氟的季碳手性中心的叔醇提供了一种新的方法。
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