【摘 要】
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前言 肺发育是一个由多种生长因子协同调控的复杂过程,分枝化形态发生是肺发育早期的主要过程,初始的气道组织持续生长、反复分支,形成复杂的树状气道系统,此后,气道末端膨大
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前言 肺发育是一个由多种生长因子协同调控的复杂过程,分枝化形态发生是肺发育早期的主要过程,初始的气道组织持续生长、反复分支,形成复杂的树状气道系统,此后,气道末端膨大成终末囊,再进一步发育形成肺泡结构。与此同时,肺上皮组织分化形成Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞,分泌表面活性物质,并与其下毛细血管网紧密结合,形成具有完善功能的气体交换面。肺发育的成熟程度决定了早产儿能否存活,另一方面,慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)导致的进行性的肺功能损害,已经成为危害老年人健康影响生存质量的重要疾病,COPD是美国第四大致死疾病,中国卫生统计年鉴显示呼吸系统疾病是2003年我国城市居民第三大致死疾病,其中85%以上是与COPD类似的慢性下呼吸道疾病。深入了解肺发育过程中形态发生和功能建成的分子机制对于人工干预促进早产儿肺发育成熟,对于研发修复病损肺的新的治疗方法有重要的意义。 BMP4(Bone morphogenetic protein 4)是一种在发育过程中起重要的生长因子,参与轴向信息的确立和多种器官的形成。BMP4的信号通过Smadl(Mothers against decapentaplegic homolog 1)、Smad5和Smad8这三种细胞内信号分子传递到细胞核内,控制效应基因的表达。肺发育过程中BMP4始终表达于发育中的肺的远端,控制肺组织沿远近轴的分化,抑制BMP4导致末梢肺组织发育不良,BMP4调控肺组织发育地具体机制仍有待进一步深入研究。 本研究从BMP4重要的下游信号分子Smadl入手,分析了在肺发育的不同阶段Smadl的表达情况;利用小鼠肺器官培养实验模型分析了Smadl在肺分枝化形态发生中的作用;利用转基因小鼠动物模型,特异性的从小鼠胚胎肺上皮组织中敲除包含翻译起始密码子的Smadl基因第二外显子使
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