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本研究旨在检测CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T等位基因在肾移植患者(均为汉族)中的突变频率,并研究CYP3A4*18B, CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性对肾移植术后患者他克莫司(tacrolimus, FK506)、西罗莫司(sirolimus, RAPA)血药浓度／剂量比(Concentration/Dose, C/D)的影响以及排斥反应、不良反应的影响。采用聚合酶链反应-限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测171例肾移植患者CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多态性。记录术后FK506、RAPA的全血谷浓度测定结果、FK506、RAPA、吗替麦考酚酯(MMF)和醋酸泼尼松(Pred)剂量,并记录性别、年龄、体重、谷丙转氨酶、血肌酐、总胆固醇等临床观察指标以及合并使用的药物,有无排斥反应、不良反应的发生。比较肾移植术后服用FK506或RAPA的不同基因型患者之间的血药浓度／剂量比值以及发生排斥反应、不良反应的差异。测得CYP3A4*18B, CYP3A5*3和MDR1C3435T等位基因在肾移植患者中的突变频率分别为29.5%、75.4%和44.7%,等位基因和基因型分布符合哈迪-温柏格(Hardy-Weinberg)平衡。结果显示,采用FK506、MMF和Pred三联免疫抑制方案的肾移植患者为129例,术后1个月内服用FK506的CYP3A4*18B/*18B型患者的C／D值为73.5±22.7,低于*1／*18B型患者(108.3±54.9)(P<0.05),显著低于*1／*1型患者(156.8±54.5)(P<0.01),而*1／*18B型患者的FK506的C／D值也明显低于*1／*1型患者(P＜0.01)；移植术后3个月内*1／*1型患者发生急性排斥反应(acute rejection, AR)的比例低于*1／*18B型和*18B／*18B型患者,术后肝功能异常、高血糖、药物肾毒性等不良反应显著高于*1／*18B型和*18B／*18B型患者,而在肺部感染、消化道症状、胆固醇增高和白细胞减少等方面的发生率三组无明显差别。CYP3A5*1/*1型和*1／*3型患者的FK506的C／D值分别为72.6±21.7和99.4±40.3,显著低于*3／*3型患者(151.7±60.0)(P<0.01)；移植术后3个月内*1／*3型和*3／*3型患者发生AR的比例显著低于*1／*1型患者,术后肝功能异常、高血糖、药物肾毒性等不良反应显著低于*1／*3型和*3／*3型患者,而在肺部感染、消化道症状、胆固醇增高和白细胞减少等方面的发生率三组无明显差别。MDR1C3435T各基因型组间FK506的C／D值及疗效均无显著性差异。采用FK506、RAPA、MMF和Pred四联免疫抑制方案的肾移植患者为42例,结果显示,转换治疗后1个月内各基因型组间FK506和RAPA的C／D值、慢性排斥反应(chronic rejection, CR)、不良反应发生率均无显著性差异。对两组免疫抑制方案进行比较后,发现肝功能异常、肾毒性和胆固醇增高等不良反应发生率两组间有显著性差异。四联方案的肝功能异常和胆固醇增高发生率显著高于三联方案,三联方案的肾毒性发生率显著高于四联方案,其他不良反应两组间未见有显著性差异。研究结果提示三联用药中,患者术后1个月内FK506的C／D值与CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因突变密切相关。由于CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因多态性的影响,CYP3A4*18B/*18B和CYP3A5*1/*1型组在肾移植早期难以达到有效的FK506目标血药浓度,使该两组3个月内AR发生率明显升高；而CYP3A4*1/*1和CYP3A5*3/*3型组FK506血药浓度明显升高,使术后3个月内该两组的不良反应发生率也明显升高。因此,可以把CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因多态性检测结果作为FK506的剂量调整依据,变被动的监测为主动的预测,使不同基因型的患者在肾移植术后早期迅速达到目标治疗浓度,既可以使患者早期AR发生率下降,又能使药物不良反应减少。