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目的:探讨慢性HBV不同感染状态CHB患者体内NKT细胞的数量及功能变化;并以单用恩替卡韦为对照,研究恩替卡韦联合抑毒方治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效及对NKT细胞的数量及功能变化的影响。
方法:第一部分:按2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》对HBV感染自然史的认识,在曙光医院肝炎科门诊和病房收集慢性HBV不同感染状态CHB患者共60例,免疫耐受期16例、免疫清除期19例、低复制期13例、临床治愈期12例,并以临床药理I期病房的健康自愿者20例为正常对照组。体外分离不同感染状态CHB患者外周血PBMC,应用流式细胞术检测慢性HBV不同感染状态CHB患者外周血中NKT细胞的数量和分泌IFN-γ、IL-4的量,以及Th1、Th2、Tc1、Tc2细胞的数量。
第二部分:在曙光医院肝炎科门诊和病房收集HBeAg阳性CHB患者57例,以单用恩替卡韦或恩替卡韦联合抑毒方治疗6个月,治疗结束两组共有7例病例脱落。观察治疗前后ALT、AST、HBV-DNA、HBV-M、肝功能复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、中医症候积分变化;应用流式细胞术检测HBeAg阳性CHB患者外周血中NKT细胞的数量和分泌IFN-γ、IL-4的量,以及Th1、Th2、Tcl、Tc2细胞的数量。
结果:第一部分:同正常组比较,从免疫耐受组到临床治愈组NKT细胞的数量及分泌的IFN-γ逐渐增加,而分泌的IL-4则逐渐减少;Th1、Tc1细胞数量逐渐增加,Th2、Tc2细胞逐渐减少;Th1/Th2、Tc1/Tc2的比值逐渐增大,p<0.05。NKT细胞的数量与HBV-DNA的载量明显成负相关,r=-0.45,p<0.001。NKT细胞分泌的IFN-γ与Th1、Tc1细胞数量及Th1/Th2、Tc1/Tc2的比值成正相关关系,p<0.001;而NKT细胞分泌的IL-4与Th2、Tc2细胞数量成正相关关系,与Th1/Th2、Tc1/Tc2的比值成负相关关系,p<0.001。
第二部分:与单用恩替卡韦比较,恩替卡韦联合抑毒方能够明显降低ALT、AST、HBV-DNA、中医症候积分水平,p<0.05;并能明显提高肝功能复常率,而对HBV-DNA转阴率和HBeAg转阴率的提高没有统计学差异,p>0.05。单用恩替卡韦治疗能够明显增加NKT细胞分泌IFN-γ,减少分泌IL-4,提高Tc1细胞的数量,导致Tc1/Tc2比例升高,而恩替卡韦联合抑毒方不但可以增加NKT细胞的数量,导致IFN-γ分泌增加,IL-4分泌减少,而且能够明显增加Th1、Tc1细胞数量,降低Th2、Tc2细胞数量,导致Th1/Th2、Tcl/Tc2的比值升高,p<0.05。
结论:
1、慢性HBV感染状态与NKT细胞的数量及分泌的IFN-γ和IL-4有关。
2、NKT细胞可以通过分泌IFN-γ和IL-4调节Th1/Th2,Tcl/Tc2之间的平衡。
3、思替卡韦联合抑毒方治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效优于单用恩替卡韦。
4、抑毒方能够有效改善HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝功能、抑制HBV-DNA复制、改善临床症状。
5、抑毒方的作用机制可能是通过增加NKT细胞的数量,并增加NKT细胞分泌IFN-γ,降低分泌IL-4,调节Th1/Th2与Tc1/Tc2之间的平衡发挥作用。