他克林(tacrine)其化学名为9-氨基-1, 2, 3, 4-四氢吖啶,商品名:Cognex,代号:THA,美国FDA于1993年批准上市用于治疗老年痴呆[1-2]。老年痴呆又名阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD),该病是发生于老年和老年前期最常见的中枢神经系统变性疾病,以进行性记忆减退、认知障碍、个性改变为临床表现。其患病率随年龄增长而上升,随着人类平均寿命延长和人口老龄化的出现,阿尔茨海默病对人类健康的危害变得日益突出,已成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一。近年来,对阿尔茨海默病的病因病理及相关危险因素的研究取得了长足的进展。许多学者从不同的角度提出了多种的假说和推断,如胆碱能神经受损[3]、炎症[4]、脑能量代谢障碍、基因突变、脑中风、高血脂等均可导致老年痴呆。其中胆碱能神经受损得到普遍认可,增加脑内乙酰胆碱水平可以改善阿尔茨海默症患者的症状。因此,临床仍以乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)为主。此类药物的作用是抑制神经突触内乙酰胆碱的降解,增加乙酰胆碱量。他克林脂溶性高,易透过血脑屏障,是一个临床有效的胆碱酯酶抑制剂(ChEI)。但他克林的肝毒副作用较大,制约了该药的广泛使用[5]。为了降低其毒副作用,本实验设计合成了他克林的酰胺类衍生物,选择与他克林偶联的化合物有非甾体抗炎药布洛芬、吲哚美辛、促智药中间体吡咯烷酮、氯醒酯中间体对氯苯氧乙酸、氯贝丁酯中间体对氯苯氧异丁酸,以及化合物苯乙酸、棕榈酸等,为研发治疗老年痴呆的新药提供了实验依据。目的:以他克林为先导化合物,设计、合成其酰胺类衍生物,改善他克林的肝毒性副作用,寻找能够治疗或改善阿尔茨海默病症状,同时毒副作用较小的新型药物。方法:1他克林的合成:以靛红为起始原料,裂解生成邻氨基苯甲腈,邻氨基苯甲腈与环己酮缩合生成他克林。2将布洛芬、吲哚美辛等制成酰氯后与他克林反应生成酰胺衍生物。3将对氯苯氧异丁酸、苯乙酸、棕榈酸、对氯苯氧乙酸、等化合物分别与他克林在DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)/DMAP(4-二甲氨基吡啶)体系催化下直接缩合生成酰胺衍生物。4将他克林与氯乙酰氯反应,生成氯乙酰他克林,然后与吡咯烷酮反应生成酰胺类衍生物。结果:1成功制备了原料药他克林。2得到了他克林的衍生物:2-(4-异丁苯基)-N-(1, 2, 3, 4-四氢吖啶-9-基)丙酰胺(Ⅰ);2-苯基-N-(1, 2, 3, 4-四氢吖啶-9-基)乙酰胺(Ⅱ);N-(1, 2, 3, 4-四氢吖啶-9-基)棕榈酰胺(Ⅲ);2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(1, 2, 3, 4-四氢吖啶-9-基)丙酰胺(Ⅳ);2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3)-N-(1, 2, 3 , 4-四氢吖啶-9-基)乙酰胺(Ⅴ);2-(4-氯苯氧基)-N-(1, 2, 3,4-四氢吖啶-9-基)乙酰胺(Ⅵ);2-(2-羰基-1-吡咯烷基)-N-(1, 2, 3, 4-四氢吖啶-9-基)乙酰胺(Ⅶ)。结论:1化合物Ⅰ-Ⅳ的质谱、氢谱与设计化合物的结构相符,为进行药理活性筛选和进一步研究开发提供了一定的依据。2化合物Ⅴ-Ⅶ经质谱解析,与所设计的化合物分子量相符。3对部分合成工艺进行了改进。