脑卒中作为全球范围内的第二大死亡原因,包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中为主要类型。目前脑缺血的治疗主要通过静脉溶栓和机械取栓,但仅少数患者受益,因此深入探究脑缺血的病理机制、寻找新的治疗靶点,具有重要的理论意义和实际应用价值。脑缺血病理过程复杂,固有免疫介导的炎症反应在缺血脑损伤病理机制中发挥重要作用。受体相互作用蛋白激酶 2（Receptor-interacting protein kinase 2,RIP2）是 NOD1/2信号转导途径中关键的丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸蛋白激酶,是调节炎症过程的关键分子。我们实验室之前的研究发现NOD2介导的炎症反应参与缺血脑损伤,提示我们调控RIP2的活性可以作为治疗脑缺血的潜在靶点。泛素化是RIP2非常重要的翻译后修饰,OTUD1作为OTU去泛素酶家族的成员之一,是一种干扰素刺激基因,广泛参与固有免疫。然而,OTUD1是否影响RIP2的泛素水平进而调节脑缺血后的免疫炎症反应参与脑缺血的病理进程值得我们深入探讨。在本课题中我们以OTUD1对RIP2的调控为核心,通过大脑中动脉栓塞（Middle cerebral artery occlusion,MCAO）及氧糖剥夺（Oxygen and glucose deprivation,OGD）两种模型分别在体内和体外探讨OTUD1/RIP2在脑缺血中的作用和机制。首先我们发现,RIP2的蛋白水平在脑缺血后的小胶质细胞和星形胶质细胞中明显升高,使用RIP2抑制剂能够明显减轻脑缺血后的炎症以及脑缺血损伤,提示RIP2介导的炎症反应在脑缺血中发挥重要作用。然后通过建立体内体外缺血模型,我们发现在脑缺血之后,OTUD1的蛋白水平也明显升高,进一步探究其作用机制发现,OTUD1能够与RIP2相互结合,并去除RIP2的K63多聚泛素链,利用OTUD1基因敲除小鼠建立MCAO模型,发现敲除OTUD1后缺血脑损伤加重,同时伴有RIP2泛素化水平增加及炎症增强。以上结果说明OTUD1通过抑制RIP2泛素化介导的NF-κB激活,减轻脑缺血损伤。综上所述,我们的研究证明OTUD1通过去除RIP2 K63泛素化修饰,减轻缺血脑损伤引起的炎症反应,保护缺血脑损伤,为脑缺血的治疗提供了潜在的药物作用靶点。