顺铂是临床上应用非常广泛的一类抗癌药物。它主要通过与胞内DNA作用,破坏DNA结构,影响DNA的复制与转录,并最终诱导癌细胞凋亡。本文分别在体外和体内研究了顺铂诱导细胞凋亡的作用机理,并取得了以下进展:(1)扭力普遍存在于真核细胞和原核细胞的染色体中,并在DNA行使生物功能的过程中扮演着重要的角色。我们通过构建扭力受限和扭力不受限两种DNA系统,利用原子力显微镜在体外研究了扭力对顺铂诱导DNA凝聚的影响。结果发现扭力对DNA凝聚的影响主要分为两个阶段。在前期,较低的扭力可以通过促进micro-loop以及交叉结构的形成加快DNA的凝聚;而在后期,由于DNA刚性变强,不断增加的扭力会抑制顺铂与DNA的进一步作用,并最终减缓DNA的凝聚。这一结果说明扭力在DNA凝聚过程中起着不可忽视的作用,也让我们对顺铂与DNA的作用机理有了新的认识。(2)细胞凋亡是一类程序性细胞死亡。在细胞凋亡的过程中,细胞形态发生明显变化,同时伴随着大量信号分子在细胞器之间转运。我们利用单粒子追踪技术以及单细胞凋亡检测技术在体内研究了顺铂诱导细胞凋亡过程中胞内转运动力学的变化。结果发现,在细胞凋亡早期,包括定向运输和扩散运输在内的胞内运输都加速了。通过仔细排查胞内运输相关的各种因素,我们发现运输加速的主要原因是胞内ATP浓度的升高。ATP浓度升高以及胞内运输加速都发生在凋亡超早期,先于caspase活化。最重要的是,我们发现胞内运输加速对细胞凋亡至关重要,当胞内运输动力学被回调至正常水平时,细胞凋亡明显延缓。我们的研究结果证实了转运动力学在细胞凋亡过程中的决定性作用,并从物理角度阐明了细胞凋亡的机制。