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遗传性异常纤维蛋白原血症(dysfibrinogenemia)是一种纤维蛋白原基因缺陷致纤维蛋白原(Fibrinogen，Fg)分子结构异常和功能缺陷的罕见遗传性疾病，多数为常染色体显性或共显性遗传，少数为常染色体隐形遗传。该病临床表现多样，约55％的患者无临床症状，约25%表现为出血，约20%有血栓形成倾向，而部分患者既有出血表现又有血栓形成。纤维蛋白原基因突变是导致遗传性异常纤维蛋白原血症的分子基础，大部分突变为点突变，其次为小片段缺失或插入等。本研究分析了10个遗传性异常纤维蛋白原血症家系的表型和基因型，以探讨该病的分子致病机理。 目的 (1)对10个遗传性异常纤维蛋白原血症家系进行临床诊断、家系调查及表型研究，了解其临床及实验室检测的特征。(2)对10例遗传性异常纤维蛋白原血症患者及家系成员的Fg基因进行测序，寻找突变位点，分析其遗传特征及突变规律，并对其发病分子机制进行初步探讨。 方法 用全自动生化分析仪检测10个家系所有成员血清肝肾功能；全自动血液凝固分析仪检测血浆凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶时间(Thrombintime，TT)、纤维蛋白(原)降解产物(Fibrin(ogen)degradation products，FDPs)、D二聚体(D-dimer，D-D)及硫酸鱼精蛋白对TT的校正实验；用Clauss法和免疫比浊法分别检测Fg的活性和抗原；提取各先证者及其家系成员外周静脉血细胞的基因组DNA，采用聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction，PCR)扩增纤维蛋白原基因FGA、FGB和FGG的所有外显子及其侧翼序列并测序，将测序结果与美国NCBI基因库所公布的序列(FGA NG_008832.1，FGB NG_008833.1，FGG NG_008834.1)进行比较，寻找基因突变类型和位点。对于新发现的突变，我们采集100例正常人外周血，提取基因组DNA，对相应区域的基因经PCR扩增并测序以排除多态性。 结果 1.10例遗传性异常纤维蛋白原血症先证者中8例无临床症状，1例表现为易发生瘀斑、伤口愈合迟延且有自发性流产史，1例表现为经血过多、轻伤后出血难止。 2.10例遗传性异常纤维蛋白原血症先证者血清肝肾功能均正常；血浆PT、APTT正常或轻度延长；FDPs、D二聚体均正常；TT明显延长，且硫酸鱼精蛋白不能使其明显缩短；Fg抗原在正常范围内，Fg活性明显下降，Fg抗原/活性比值>2。 3.各家系基因型检测结果：10例先证者中有1例为纤维蛋白原FGA基因g.1233G>A杂合碱基改变(密码子CGT>CAT)，导致p.AaArg35His杂合突变；4例为纤维蛋白原FGB基因g.9692A>G杂合碱基改变(密码子AAT>AGT)，导致p.BβAsn190Ser杂合突变；1例为纤维蛋白原FGG基因g.12688 G>A杂合碱基改变(密码子GGC>GAC)，导致p.γGly378Asp杂合突变；1例为纤维蛋白原FGG基因g.9135 G>T杂合碱基改变(密码子TGG>TTG)，导致p.γTrp234Leu杂合突变；还有3例纤维蛋白原分子FGG基因g.10819 G>A杂合碱基改变(密码子CGC>CAC)，导致p.γArg301His杂合突变。此外，还发现2个多态性位点：1例先证者FGA基因g.9308A/G多态性位点检测到纯合突变型GG)即p。AαThr331Ala；3例先证者FGB基因g.12628 G/A多态性位点检测到478杂合突变型(GA)即p.BβArg478Lys。 结论 (1)10例先证者的临床表现符合遗传性异常纤维蛋白原血症的一般临床表现，与国际报道相似。 (2)10例先证者肝肾功能、FDPs、D二聚体均正常，PT、APTT正常或轻度延长；TT明显延长，且不能被硫酸鱼精蛋白校正；Fg抗原正常，Fg活性明显下降，抗原/活性比值均>2，符合遗传性异常纤维蛋白原血症的表型诊断标准。 (3)10例先证者遗传性异常纤维蛋白原血症分别由p.AαArg35His、p.BβAsn190Ser、p.γTrp234Leu、p.γArg301His和p.γGly378Asp突变所致。p.BβAsn190 Ser为国内首次报道；p.γTrp234Leu和p.γGly378Asp为国际首次报道，这两种突变对纤维蛋白原功能的影响有待进一步的研究。p.BβAsn190Ser和p.γArg301His可能为中国人的热点突变。此外，还检测到两个基因多态性：Aα331A/G纯合突变型(GG)和Bp478G/A杂合突变型(GA)。