【摘 要】
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目的:非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是恶性肿瘤相关死亡的主要原因。近年来NSCLC的治疗取得了长足的进步,尤其是基因靶向治疗获得了可喜的成绩,但是NSCLC的5年生存率仅为15%。因此探索NSCLC的发病机制和寻找新的分子靶点具有重要意义。Rap2b在许多类型的肿瘤中表达上调,但是Rap2b在NSCLC中的表达及其潜在作用机制仍然不清。本研究旨在探
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目的:非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是恶性肿瘤相关死亡的主要原因。近年来NSCLC的治疗取得了长足的进步,尤其是基因靶向治疗获得了可喜的成绩,但是NSCLC的5年生存率仅为15%。因此探索NSCLC的发病机制和寻找新的分子靶点具有重要意义。Rap2b在许多类型的肿瘤中表达上调,但是Rap2b在NSCLC中的表达及其潜在作用机制仍然不清。本研究旨在探讨Rap2b与NSCLC患者临床病理参数及预后之间的相关性;以及Rap2b对NSCLC细胞表型的影响及可能的分子作用机制。方法:（1）收集90例非小细胞肺癌及癌旁组织,采用免疫组织化学染色（IHC）检测Rap2b的表达,并分析其与临床病理参数及预后的相关性。（2）通过免疫印迹法（Western blot）分别检测肺癌组织及对应的癌旁组织、肺癌细胞株及人胚肺细胞中Rap2b蛋白表达。（3）采用RNA干扰技术沉默Rap2b,利用RT-PCR、Western blot分别检测Rap2b的表达。（4）通过CCK-8实验、克隆形成实验、流式细胞术、划痕实验、Transwell实验检测Rap2b基因沉默后对肺癌细胞增殖、克隆形成、迁移、侵袭能力的影响。（5）采用Western blot法检测与细胞增殖相关信号通路蛋白p-AKT、p-ERK及与转移相关蛋白Snail、MMP-2、MMP-9的变化。结果:（1）IHC结果显示Rap2b主要分布于细胞膜和细胞质中。Rap2B蛋白在NSCLC组织中高表达程度与TNM分期（p=0.017）、肿瘤直径（p=0.015）、淋巴结转移（p=0.018）及预后相关,差异具有统计学意义;而与患者的性别、年龄、病理分型、肿瘤分化程度等因素无关（p>0.05）。（2）Rap2b在NSCLC癌组织中高表达;同时在肺癌细胞株H460、H1299、A549中的表达也高于人胚肺细胞MRC-5。（3）RT-PCR和Western blot方法检测结果显示沉默Rap2b后A549、H1299细胞Rap2b mRNA、蛋白的表达下调。（4）CCK-8、克隆形成实验表明干扰Rap2b表达抑制A549、H1299细胞增殖能力;划痕实验、Transwell侵袭迁移实验表明干扰Rap2b表达抑制A549、H1299细胞迁移侵袭能力。流式细胞术结果表明干扰Rap2b表达后对细胞的周期没有影响。（5）Western blot检测结果显示干扰Rap2b表达后p-AKT、p-ERK的表达下调,同时Snail、MMP-2、MMP-9的表达也下调。结论:（1）Rap2b在NSCLC组织中高表达,并且与TNM分期、肿瘤直径、淋巴结转移呈正相关;在NSCLC中,Rap2b表达与患者预后明显相关;Rap2b是NSCLC独立的预后因素。（2）Rap2b基因干扰后,通过AKT、ERK信号通路抑制肺癌细胞的增殖能力;通过Snail、MMP家族抑制肺癌细胞的转移能力。针对Rap2b及其相关信号途径的生物学靶向性干预,可能成为NSCLC治疗新靶点。
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