天然生长抑素（Somatostatin，简称SMS或SST）是含有14个氨基酸残基的多肽，对SST受体的五种亚型都具有很好的亲和力。但由于体内酶降解作用，天然生长抑素的生物半衰期很短（2-3min左右），影响到其临床应用。通过对天然生长抑素进行分子修饰，研制出含8个氨基酸残基的生长抑素类似物Octreotide（OC），它保留了生长抑素的生物活性，并增强了其抗酶解的活性。Tyr³-Octreotide（TOC）是由酪氨酸取代了Octreotide上3位的苯丙氨酸而得到的，¹²³Ⅰ标记的Tyr³-Octreotide成为第一个用于生长抑素受体阳性肿瘤显像研究的生长抑素类似物。之后，研究者又在OC的N末端连接上双功能螯合剂DTPA，并用于¹¹¹In标记。¹¹¹In-DTPA-D-Phe-Octreotide于1994年成为获美国FDA批准的第一个多肽类放射性药物，主要用于神经内分泌肿瘤的显像诊断。与TOC相比，将TOC第3位上的Thr（ol）用Thr（OH）取代而得到的Tyr³-Thr（OH）⁸-Octreotide（TOCA），其水溶性和对SST2受体亲和力都明显增强。Daniel S．等人研究发现，在肝转移癌显像诊断应用上，^99mTc-EDDA／HYNIC-TOCA比起^99mTc-EDDA／HYNIC-TOC具有更高的检测灵敏度。为了进一步改善这类受体显像药物的药代动力学性质，Wester H．J．等人对生长抑素类似物的糖基化作用进行了较多尝试。研究结果发现糖基化确实能明显改善药物的动力学性质，包括增强与SST-2受体的亲和力，促进肾脏代谢，减少肝胆和肾脏的放射性累积，提高肿瘤组织摄取等等。这些结果使得这类糖基化的受体药物在生长抑素受体阳性肿瘤显像诊断和放射性治疗方面具有广阔的应用前景。【目的】①设计合成新的生长抑素类似物^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA，并进行正常小鼠体内分布及荷瘤裸鼠体内分布和显像的初步研究。与相关文献上报道的^99mTc-EDDA／HYNIC-TOCA的数据进行比较，分析在TOCA的Ⅳ末端引入Lys后对TOCA药学性质的影响，探讨^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA作为生长抑素受体阳性肿瘤显像药物的可能性。②利用Maillard-Amadori反应，对N^ε-HYNIC-Lys⁰-TOCA的糖基化衍生物N^α-Mtr,N^ε-HYNIC-LVs⁰-TOCA的合成方法和条件进行初步研究。【方法】①先合成N^α-Fmoc,N^ε-HYNIC（BOC）-Lys，与TOCA（Lys⁵-BOC）偶联反应而得到N^α-Fmoc，N^ε-HYNIC（BOC）-Lys⁰-TOCA（Lys⁵-BOC），再经脱除Fmoc和BOC保护基团后，得到化合物N^ε-HYNIC-Lys⁰-TOCA。②采用两步法，以Tricine／EDDA作协同配体对N^ε-HYNIC-Lys⁰-TOCA进行^99mTC标记，并探讨亚锡量、pH值、反应时间和反应体积等因素对标记率的影响。③进行^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA标记物的脂溶性测定及体内外稳定性（室温、稀释、37℃温育、与Cystine竞争、在小牛血清中和在尿样中）考察。④进行^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA的正常小鼠体内生物分布实验，重点考察心、肝、肾、血、肠、肌肉和肾上腺等组织的放射性摄取和血液清除情况。⑤进行^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA的肿瘤模型体内生物分布和显像研究。⑥利用Maillard-Amadori反应，合成N^α-Mtr,N^α-HYNICfBOC)-Lys⁰-TOCA（Lys⁵-BOC），再用TFA／TIPS／H₂O（95∶2．5∶2．5，v∶v∶v）脱除BOC保护基团。【结果】①合成得到的N^ε-HYNIC-Lys⁰-TOCA及其中间产物，经核磁共振谱（¹H-NMR）和质谱等分析确证。②在优化的标记条件下，^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA的标记率为96％左右，经Sep-Pak柱纯化后，放化纯达99％以上。③^99mTc-EDDA／HY-NIC-Lys⁰-TOCA标记物的体外稳定性较好。④^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA标记物在正常小鼠体内的清除非常迅速（血液半衰期为20min左右），主要通过肾脏途径代谢，同时在胃、肺和肾上腺也有相对较高的放射性摄取。⑤标记物的荷瘤裸鼠体内分布实验和尿样分析显示，药物在体内稳定性好，肿瘤组织有较高的放射性摄取。给药1h后肿瘤与心、血、肌肉等组织有较高的T／NT比值。SPECT显像研究发现，给药后1h至2h肿瘤组织有明显的放射性摄取，肿瘤显像清晰。⑥经方法改进，N^α-Mtr，N^ε-HYNIC（BOC）-Lys⁰-TOCA（Lys⁵-BOC）的合成反应速度和产率有较大提高（产率＞60％，反应14h；原产率<10％，反应40h），化合物经ESI-TOF质谱分析证实其分子量与计算值一致。但采用高浓度TFA脱除BOC保护基团时，产物组成复杂，可能糖基化衍生物中的氧糖苷键和氮糖苷键在高浓度TFA中不稳定而断裂。【结论】①以Tricine／EDDA为协同配体成功制备出^99mTc-EDDA／HYNIC-Lys⁰-TOCA，标记率为96％左右，纯化后放化纯达99％以上。标记物具有脂溶性低和体内体外稳定性好等特性。初步动物实验究结果表明，^99mTc-EDDA／HY-NIC-Lys⁰-TOCA在血液中清除迅速，代谢途径优良。在肿瘤组织中有较高的摄取，肿瘤显像清晰，因此有望发展成为生长抑素受体阳性肿瘤的显像剂。②采用两步合成法，糖基化衍生物N^α-Mtr,N^ε-HYNIC（BOC）-Lys⁰-TOCA的合成产率较高，能达到60％以上，为今后在这一领域的研究工作奠定了基础。