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第一部分目的观察糖尿病脑病(DE)大鼠认知功能及海马组织肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素10(IL-10)表达的变化,探讨炎症在DE发病机制中的作用。方法30只雄性SD大鼠随机分为对照组和糖尿病组,糖尿病组给予高脂饮食4周后按30mg/kg腹腔注射链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,并在STZ注射前和实验末测量大鼠体重、空腹血糖和空腹胰岛素。实验末行水迷宫测试评价两组大鼠认知功能。酶联免疫吸附测定法检测大鼠海马组织的β-淀粉样蛋白(Aβ)的浓度,蛋白质印迹法检测TNF-α和IL-10的表达,免疫组织化学法观察Aβ、TNF-α和IL-10的表达。结果糖尿病组大鼠空腹血糖和空腹胰岛素高于对照组,体重低于对照组(均P<0.001)。糖尿病组大鼠在目标象限的探索时间比对照组短(P<0.01),原平台穿越次数相对对照组也较少(P<0.01),糖尿病组Aβ和TNF-α表达较对照组高(均P<0.01),IL-10表达较对照组低(P<0.01),免疫组织化学染色观察糖尿病组Aβ、TNF-α阳性表达明显,IL-10阳性表达较少。结论T2DM能够诱发DE,DE大鼠表现为空间学习记忆能力下降,海马组织Aβ沉积增多,炎症反应增强,认知的下降可能与炎症因子表达失衡有关。第二部分目的观察磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂咯利普兰对DE大鼠的认知下降是否具有改善作用以及药物对海马组织炎症的影响。方法45只雄性SD大鼠随机分为对照组、糖尿病组和咯利普兰组。糖尿病组和咯利普兰组给予高脂饮食加小剂量STZ(30mg/kg,腹腔注射)诱导T2DM模型,并在STZ注射前和实验末测量大鼠体重、空腹血糖和空腹胰岛素。STZ注射2个月后开始给予咯利普兰治疗23天(0.5mg/kg),治疗2周后行水迷宫实验评估大鼠空间学习记忆能力。实验末采用酶联免疫吸附测定法检测海马组织Aβ1-40和Aβ1-42,蛋白质印迹法分析海马组织TNF-α、IL-10、环磷酸腺苷反应原件结合蛋白(CREB)和磷酸化CREB(pCREB)的表达。结果糖尿病大鼠空腹血糖和空腹胰岛素高于对照组,体重低于对照组(均P<0.001),咯利普兰组和糖尿病组比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。隐形平台实验中糖尿病组大鼠较对照组和咯利普兰组,逃避潜伏期延长,目标象限探索时间缩短,穿越平台次数减少。与对照组比较,糖尿病组和咯利普兰组大鼠海马组织Aβ1-40和Aβ1-42表达增多(均P<0.01),咯利普兰组与糖尿病组相比较没有统计学意义(均P>0.05)。糖尿病组TNF-α表达增多,咯利普兰组比糖尿病组TNF-α表达减少(均P<0.01);糖尿病组IL-10、CREB、pCREB表达减少,咯利普兰组表达升高(均P<0.01)。结论PDE4抑制剂咯利普兰可通过增加2型糖尿病大鼠海马组织CREB的表达、CREB磷酸化水平,从而恢复炎症因子表达的失平衡,进而改善DE大鼠的认知功能。