近30年来,批准上市的小分子药物中超过60%直接或间接来源于天然产物。金线莲在民间有“金钱草”“神药”美称,具有抗肿瘤、抗衰老等作用,但并未发现金线莲与雌激素受体和骨质疏松症相关的活性报道。金线莲内生真菌提取物是天然的“新型化合物库”,不仅能够对金线莲的天然产物进行次级代谢,还为后期从金线莲内生真菌中分离、提取活性化合物提供有效地途径。发现一株金线莲内生真菌粗提取物能够特异性激活雌激素受体α(Estrogen receptoralpha,ERα)的报告基因,并进一步利用报告基因技术对活性成分进行活性监测,逐步分离纯化,最终得到单体化合物Norlichexanthone(NOR),通过核磁确认结构后开始生物活性探索。利用双荧光素报告基因发现NOR能特异性靶向雌激素受体,并能激活雌激素反应原件的转录功能。荧光滴定、表明离子共振、等温滴定热量法等方法显示NOR可以特异性靶向雌激素受体α且为纳摩尔结合常数的配体。接下来对NOR的结构进行分析和衍生物筛选,发现结构中的共轭体系和苯环上3个取代羟基是结合活性的关键基团。生物学活性实验的初步探索是通过MTT、蛋白印记、流式细胞术、实时荧光定量PCR等技术发现NOR并不能明显刺激MCF-7细胞增殖相关的指标。然后,利用破骨细胞模型的活性指标抗酒石酸酸性磷酸酶染色和MTT技术,发现NOR能够抑制破骨细胞分化以及促使破骨细胞凋亡。破骨细胞作为骨质疏松症发生、发展的重要指标,暗示了 NOR具有治疗骨质疏松症的功效,同时NOR可能不会增加乳腺癌的患病风险,具有一定的组织选择性。因此本研究从金线莲内生真菌中分离纯化出一例天然产物NOR,虽然结构已知,但专利文章未报道与雌激素受体、骨质疏松症相关的活性,具有一定创新性。NOR能够特异性靶向雌激素受体α且为纳摩尔的结合常数,生物活性方面具有一定的组织选择性,NOR及其衍生物具有成为下一代临床上使用的选择性雌激素受体调节剂的潜力。