【摘 要】
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目的:CD109是一种细胞膜蛋白,在多种实体肿瘤中表达上调。它是通过调控转化生长因子β（TGF-β）等多条信号通路发挥作用。在血液系统肿瘤KG-1a细胞系中,首次分离并鉴定出CD109。目前,关于CD109在血液系统疾病中的研究主要是集中于生信分析,结果表明CD109与AML患者的不良预后有关,但仍不清楚CD109在血液系统疾病中的具体作用及机制。本研究旨在检测CD109 mRNA和膜蛋白在各类急
【基金项目】
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山西省回国留学人员科研教研资助项目“应用dCas9系统研究膜蛋白CD109在急性髓系白血病中的作用（编号:HGKY2019100）”；
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目的:CD109是一种细胞膜蛋白,在多种实体肿瘤中表达上调。它是通过调控转化生长因子β（TGF-β）等多条信号通路发挥作用。在血液系统肿瘤KG-1a细胞系中,首次分离并鉴定出CD109。目前,关于CD109在血液系统疾病中的研究主要是集中于生信分析,结果表明CD109与AML患者的不良预后有关,但仍不清楚CD109在血液系统疾病中的具体作用及机制。本研究旨在检测CD109 mRNA和膜蛋白在各类急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）患者中的表达情况,分析CD109与患者临床特征的相关性,进一步探究CD109与ALL发病的关系;在细胞水平初步探究CD109对ALL细胞生物学的影响。方法:采集2019年1月至2021年2月在山西医科大学第二医院就医的91例ALL患者以及17例正常人的骨髓样本。利用实时荧光定量PCR（Real-time Quantitative PCR,RQ-PCR）测定患者CD109 mRNA的表达水平,分析CD109的表达与患者实验室指标的相关性;利用多参数流式细胞术（multiparameter flow cytometry,MFC）检测ALL患者CD109膜蛋白的表达情况。此外,还检测了9种白血病细胞系中CD109的表达情况,并通过流式细胞术分选Nalm6细胞CD109+和CD109-亚群,探究CD109对Nalm6细胞增殖能力的影响。结果:1.正常对照组的CD109 mRNA中位数为1.551（0.352-8.957）;初发B-ALL的CD109 mRNA中位数为12.725（0-58.835）;初发T-ALL mRNA的CD109中位数为6.800（0.141-75.014）;复发ALL的CD109 mRNA中位数为8.535（0.033-70.375）;缓解ALL的CD109 mRNA中位数为2.380（1.111-10.246）。ALL初发及复发患者的CD109 mRNA表达水平上调,显著高于ALL缓解患者（P<0.05）和正常对照组（P<0.05）。ALL初发患者与复发患者间的CD109mRNA表达没有差异。ALL缓解患者与正常对照组间没有显著差异（P>0.05）。ALL患者的CD109水平与外周血Hb浓度、血清LDH水平呈负相关,与其他实验室指标如外周血白细胞计数、血小板计数、骨髓原始细胞数、染色体异常以及基因突变无相关性。2.CD109在B-ALL患者原始细胞中的阳性率为32.4%,中位MFI为9.36（1.15-23.98）。ALL患者骨髓原始细胞中CD109的百分比以及MFI均高于成熟淋巴细胞（P<0.05）。此外,CD109的表达在造血细胞的不同分化阶段也有差异在CD34+CD38+CD90+原始细胞群中CD109的MFI最高,但和长期造血干细胞CD34+CD38-CD90+亚群没有差异,两者显著高于短期造血干细胞CD34+CD38-CD90-亚群（P<0.01）。CD90+原始细胞中CD109的百分比高于CD90-原始细胞（P<0.05）,而CD123+原始细胞与CD123-原始细胞的CD109百分比没有差异。3.CD109 mRNA在Nalm6、Kasumi、RPMI8226、Kopt-k1白血病细胞系中表达上调,Kasumi细胞中表达最高。MFC结果显示,CD109膜蛋白在Kopt-k1细胞系的阳性百分比最大（97.22%）,在Kasumi细胞中的荧光强度最高。（MFI=28.07）。4.通过流式细胞分选技术分选Nalm6细胞系中CD109+和CD109-细胞群,甲基纤维素克隆形成实验结果显示,Nalm6-CD109+细胞亚群的克隆形成率分别为:22.60%、23.00%、23.60%,Nalm6-CD109-亚群的克隆形成率分别为18.80%、17.20%、18.60%。两者相比,差异显著（P<0.05）。Nalm6细胞CD109+亚群产生的集落数目多于CD109-组,同时集落更大。结论:初发及复发ALL患者的CD109均有不同程度的上调,而在正常人和ALL缓解病人中CD109低表达,提示CD109可能与ALL的发病有关。在ALL病人中,CD109蛋白主要表达于CD34+CD38+CD90+原始细胞亚群。在多种造血系统肿瘤细胞系中CD109的表达存在差异,在B-ALL细胞系Nalm6中,CD109能够促进肿瘤细胞的增殖。
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