【摘 要】
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背景:III型粘多脂贮积症是一种由GNPTAB和GNPTG基因突变引起的常染色体隐性遗传的溶酶体储存疾病。GNPTAB基因编码Glc NAc‐1‐磷酸转移酶的α和β亚基,其突变可导致部分溶酶体酶无法进行甘露糖-6-磷酸（M6P）修饰,从而无法被运输至溶酶体中发挥降解功能,导致大分子物质在细胞中积累,严重损害细胞功能。临床表现为全身多系统疾病,典型表现包括生长发育受限、颅面异常、骨骼畸形、智力发育缺
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背景:III型粘多脂贮积症是一种由GNPTAB和GNPTG基因突变引起的常染色体隐性遗传的溶酶体储存疾病。GNPTAB基因编码Glc NAc‐1‐磷酸转移酶的α和β亚基,其突变可导致部分溶酶体酶无法进行甘露糖-6-磷酸（M6P）修饰,从而无法被运输至溶酶体中发挥降解功能,导致大分子物质在细胞中积累,严重损害细胞功能。临床表现为全身多系统疾病,典型表现包括生长发育受限、颅面异常、骨骼畸形、智力发育缺陷和内脏器官功能异常。目的:（1）通过对一个Ⅲ型粘多脂贮积症家系进行病例分析,提高对该类疾病的临床认识;（2）通过基因测序及遗传分析,鉴定Ⅲ型粘多脂贮积症的致病变异,并利用动物模型验证其致病性。方法:（1）通过血清中溶酶体酶活性检测、影像学检查及全基因外显子测序等方法对一个Ⅲ型粘多脂贮积症致病变异家系进行病例分析。（2）利用CRISPR/cas介导的基因组工程构建了GNPTAB点突变c.1760G＞C（p.R587P）的大鼠模型探究该粘多脂分子发病机制。结果:通过血清中溶酶体酶的检测及全外显子基因检测,确诊患儿为粘多脂贮积症。在对其家系的全外显子基因检测中,构建了该患儿的家族遗传图谱,发现患儿为GNPTAB第13号外显子c.1760G＞C（p.R587P）纯合位点突变,其父母及姐姐均为杂合突变,确定患者为常染色体隐性遗传。通过CRISPR/cas介导的基因组工程构建了GNPTAB点突变c.1760G＞C（p.R587P）的大鼠模型,发现纯合突变的大鼠在胚胎期死亡、吸收,无法获得出生存活的纯合子大鼠。对致死纯合子胚胎进行GNPTAB基因中21个外显子测序,排除了该GNPTAB基因中其它外显子突变导致纯合子胚胎致死的可能,进一步证实了该突变位点的致病性。结论:本研究,首次展示了世界首例GNPTAB c.1760G＞C（p.R587P）纯合突变的临床病例,扩大了对粘多脂贮积症的认知,对提高临床医生对MLIII患者的诊断率具有重要意义。同时,首次使用大鼠作为粘多脂贮积症的GNPTAB基因突变的动物模型,进一步证实了该突变位点的致病性,扩大了GNPTAB的遗传病因学谱系,有助于临床遗传咨询和产前诊断。且对以后的研究者选择GNPTAB基因突变的动物模型具有重要参考意义。
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