紫杉醇(Paclitaxel,PTX)对多种实体瘤有较好的治疗作用,在临床上已被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、头颈癌等多种恶性肿瘤的治疗。但由于其在水中溶解度极低、半衰期短的特性限制了该药物的临床应用。目前临床应用的紫杉醇注射剂是以聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的混合液溶溶解和稳定药物。然而该制剂在使用时可以引起神经毒性、心血管毒性和骨髓抑制等严重的不良反应。开发和研究稳定性好、毒副作用小的新剂型及其制备方法具有相当的积极意义。本研究以乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,采用微加工技术生产的矩形微通道制备了载紫杉醇纳米粒(PTX-NPs),主要研究内容有:微通道装置的建立与校正:用超精密加工技术制备了不锈钢板材料的微通道,精密测定微通道的截面积,并选取合适的辅助材料来组装微通道。准确校正微通道系统和气体流速以确保制备过程参数的准确性。紫杉醇处方前研究及体外分析方法的建立:建立了紫杉醇的HPLC分析方法,并考察了它的线性范围、回收率和精密度,结果证明该方法符合分析要求。载紫杉醇纳米粒的制备及工艺优化:以PLGA为载体材料,在微通道中用界面沉淀法制备了载药纳米粒,考察了水相流量和浓度、脂相流量和浓度、气体流量以及药物浓度对PTX-NPs的粒径和包封率的影响。在此基础上,通过正交实验获得最佳制备条件,以优化的条件所制备的PTX-NPs的平均粒径为(129.87±2.91)nm,平均Zeta电位-(24.02±0.36)mV,平均载药量和包封率分别为(3.11±0.06)%和(43.67土0.24)%。差示扫描量热法表明药物被纳米粒包裹,透射电镜观察表明呈光滑的球形。载药纳米粒的药动药效初步研究:以紫杉醇的DMSO溶液为对照,透析法测定了PTX-NPs在pH为7.4的磷酸盐缓冲液中释放行为,结果表明,PTX-NPs释药过程具有突释阶段和缓释作用,较原药有明显的体外缓释作用。以紫杉醇乙醇溶液为对照,采用MTT法比较了不同浓度PTX-NPs对MCF-7细胞的体外抑制作用。24 h体外细胞毒性实验结果表明:PTX-NPs的IC50为31.6μmol/L,而紫杉醇溶液的IC50超过100μmol/L;相同剂量下,PTX-NPs的对MCF-7细胞的抑制效果均高于紫杉醇溶液。大鼠尾静脉分别注射紫杉醇注射液和PTX-NPs的药动学结果表明,注射液在体内快速分布及消除,PTX-NPs给药的体内药物浓度维持时间明显延长,具有明显的缓释效果。