恶性肿瘤作为全球最大的公共卫生问题,成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。研究表明,EGFR在多种不同的肿瘤中都存在过渡表达,其在细胞的增殖中起着十分重要的作用,因此是极具潜力的抗肿瘤药物靶点之一。近些年,针对EGFR的靶向药物开发取得了令人鼓舞的成绩。以EGFR为靶点的第一代EGFR抑制剂Gefitinib、Erlotinib、Icotinib以及第二代EGFR抑制剂Afatinib已经被批准用于临床治疗非小细胞肺癌。由于肿瘤是一种复杂的疾病,是由多种遗传和分子的改变影响了细胞的增殖、存活和分化的疾病。随着分子生物学技术的进展和从细胞受体与增生调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的进一步深入,人们发现肿瘤的发生发展并不是仅仅依赖于一种受体或一种信号通路而且信号通路之间相互交错,单靶点TKI已难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定肿瘤的治疗,而针对多靶点抑制剂可能取得更大疗效。目前,多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂已经成为新的研究趋势。其中葛兰素.史克公司开发的拉帕替尼是可逆性EGFR和HER2双重抑制剂,已经被FDA批准上市,用于治疗乳腺癌。由于多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂能作用于多个靶点,相对于两个单靶点药物的联合应用,可以避免药物的相互作用,减少副反应,治疗效率高,安全性好,病人依从性好。本论文对临床上的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂的构效关系以及文献报道的配体.受体结合模型进行综述,同时也对近些年文献报道的铁离子螫合剂的抗肿瘤活性进展进行了综述。在此基础上设计合成了两类含含3-羟基.4.吡啶酮片段的4.芳胺基喹唑啉类衍生物。该部分工作的创新点是在传统的喹唑啉母核的7.位或者6.位引入了3.羟基.4-吡啶酮片段。而3.羟基.4-吡啶酮片段是一类已知的铁离子螯合片段,有望开发出一类结构新颖并且拥有自主知识产权的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,所有合成的目标化合物均经过了1HNMR、HPLC-HRMS和熔点表征。我们对所设计的化合物进行体外肿瘤细胞筛选,发现大部分化合物对EGFR高表达的人表皮癌细胞株A431WT.overexpression有较好的增殖抑制活性；所设计的化合物对Gefitinib耐药的人非小细胞肺癌细胞株H1975L858R/T790M也有一定的增殖抑制活性。我们进一步考察了所设计的化合物在入宫颈癌Hela细胞株上的活性,发现化合物都有较好的增殖抑制活性。我们从中选取部分化合物进行激酶活性考察,发现化合物EGFRWT激酶、突变型EGFRL858R激酶同样表现出较好的抑制活性,但是在突变型EGFRT790M激酶上的抑制活性较弱。此外,我们选取的苗头化合物在EGFR低表达的细胞株SW620上增殖抑制活性较差。体外Cysteine捕获实验和Western Blotting洗脱实验也证实了该类化合物不能与Cysteine发生共价结合。这样的结果预示着该类化合物为可逆型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。所合成的化合物后续成药性评价也正在进行中。化合物库的高通量筛选依然是新药发现的主要途径之一,含氮杂环在已上市的药物中占有很大的比例,因此数量巨大的含氮杂环化合物库对于发现先导化合物具有极其重要的意义。论文第三部分,利用常规化学方法和新的化学方法构建了8类共计655个结构全新的化合物。其中对于噻唑类衍生化合物库和含铁离子螯合片段的芳基脲类衍生物化合物库,我们对其进行了对应的体外肿瘤细胞活性筛选。发现了先导化合物。对于多取代苯胺类化合物库和2-氨基咪唑类化合物库,我们开发出新的化学合成方法。对含糖片段的铁离子螯合剂化合物库,我们详细考察了其与铁离子的亲和能力以及透过血脑屏障的能力。在本论文中,我们选取其中四个化合物库进行介绍。8个化合物库针对其他不同生物靶点的生物活性评价也正在进行中。