伴随着纳米技术的蓬勃发展,纳米药物逐渐成为疾病治疗中的一种重要剂型,受到广泛的关注。经过几十年的努力,科研人员制备了胶束、囊泡、凝胶、无机纳米粒子、蛋白质纳米粒子以及DNA纳米粒子等众多纳米药物,在药物递送、基因转染等相关领域得到了广泛应用。尤其是在肿瘤治疗中,纳米药物的应用最为广泛。但大多数报道的肿瘤治疗纳米药物存在批次间质量难以控制的问题,因而限制了这些纳米药物的临床转化。如何构建组成精准的纳米药物是药物在临床转化过程中遇到的一个难题。本论文受到药-药缀合物纳米药物及核酸合成方法的启发,成功制备了一系列组成精准的纳米药物,并评估了这类纳米药物的体内外抗肿瘤效果。本论文工作分为三部分,具体研究内容和结论概况如下:1.组分精准的靶向性纳米药物输送体系的构建及其性能研究靶向药物输送是癌症治疗中广泛使用的一种药物输送方式,但常用的靶向递送纳米载体存在批次间制备差异、质量难以控制以及载体长期使用带来的潜在毒副作用等问题。因此,很有必要发展一种无载体的纳米药物递送系统。我们将小分子抗肿瘤药物特有的细胞毒性、靶向分子的优异靶向性以及纳米药物的长循环特性结合起来,制备了一种仅由靶向分子和抗肿瘤药物组成的新型靶向性自输送小分子纳米药物。为了验证这样的想法,我们将靶向分子乳糖酸和抗肿瘤药物阿霉素通过pH响应性的酰腙键缀合形成两亲性乳糖酸-阿霉素缀合物,该缀合物可在水溶液中自组装形成组分精准的靶向性纳米药物。我们进一步通过体内外实验考察了乳糖酸-阿霉素缀合物纳米药物的抗肿瘤活性、治疗过程中的毒副作用,结果显示,乳糖酸-阿霉素缀合物纳米药物具有优异的治疗效果、较低的毒副作用。2.组分精准的可示踪纳米药物输送体系的构建及其性能研究为了推进纳米药物递送系统在肿瘤治疗中的应用,纳米药物不仅需要有优异的靶向性,也需要优异的生物安全性。然而目前大部分纳米药物会长时间停留在体内,从而引起毒副作用,严重限制其临床转化。与纳米药物经肝脏缓慢代谢不同的是,小分子药物能很快经肾脏清除,这可有效减少药物引起的毒性。受此启发,我们制备了一种由磁共振造影剂和化疗药物缀合而成的小分子纳米药物。该纳米药物兼具磁共振成像和化疗的能力,因此我们通过磁共振成像考察了它在体内的代谢行为。结果显示,该小分子纳米药物能通过被动靶向高效聚集在肿瘤组织中,其余的缀合物会解组装成小分子,并快速经肾脏代谢出体外。我们进而评估了该小分子纳米药物的抗肿瘤活性和毒副作用,并发现其具有优异的治疗效果、较低的毒副作用和慢性毒性。这种兼具被动靶向特点和快速代谢特性的新型功能性小分子纳米药物递送系统将会为肿瘤治疗中药物的递送提供新思路。3.组成精准的含氟尿苷核酸纳米凝胶的构建及其性能研究目前,除了小分子可以实现精准合成,一些生物大分子,例如核酸也可实现精准合成、并具有优异的生物相容性,因此其在生物领域被广泛使用。核酸组装体能有效负载治疗试剂,并增强其疗效。然而许多核酸纳米药物递送体系仍然存在一些问题,包括:(1)结构设计和制备过程非常繁琐、复杂;(2)通过物理负载的方式递送药物,载药率难以精准控制;通过化学方式负载药物,可能会降低体系的体内稳定性。这些问题都会阻碍核酸纳米递送系统的临床转化。因此,很有必要发展一种能克服上述问题的新型纳米药物。我们成功制备了整合氟尿苷的DNA纳米凝胶和RNA纳米凝胶,且纳米凝胶的药物含量精准可控。凝胶制备时,主要利用氟尿苷和胸苷的结构相似性,将氟尿苷通过DNA固相合成和酶介导的转录法分别整合到DNA和RNA链段中,这些整合氟尿苷的链段可经碱基识别程序化自组装形成核酸纳米凝胶,纳米凝胶具有精准的药物负载量。我们进一步通过体外实验评估了纳米凝胶的细胞内摄情况和抗肿瘤活性。结果证实,这些纳米凝胶能快速被肿瘤细胞摄取,并在细胞内核酸酶的作用下降解并释放药物,最终高效地抑制肿瘤细胞的增殖活性。该核酸凝胶的成功合成为制备组成精准的纳米药物提供了新思路。