α-地中海贫血（α-地贫），曾译为甲型地中海贫血或α-珠蛋白基因生成障碍性贫血，其基本分子病理特征为α-珠蛋白肽链合成减少或缺如导致α类/β类珠蛋白肽链比率失衡。α-地贫主要有四种临床表现型：静止型，无明显血液学改变，出生时可有1％-2％的Hb Bart’s；标准型，表现为轻度贫血，出生时可有5％-10％的Hb Bart’s；HbH病，中至重度贫血，脐血中可有5％-30％的HbH，严重影响患者生存质量；Hb Bart’s水肿胎，出生时胎儿已经死亡，给产妇带来极大的身心伤害并可引发产科并发症。α-地贫危害严重，广泛分布于地中海周边国家、东南亚、中国长江以南地区、印度和北部非洲等地区，这些地区一般为现在或历史上为疟疾高发流行区。 α-地贫主要由α-珠蛋白基因缺陷引起。α-珠蛋白基因位于α-珠蛋白基因簇，该基因簇的染色定位于16p13.3。α-珠蛋白基因簇包括2个α-珠蛋白基因（α2，OMIM141850，HBA2；α1，OMIM141800，HBA1），1个胚胎α-类珠蛋白基因（ζ2，0MIM142310，HBZ），3个假基因（ψζ1，ψα2，ψα1）和一未知功能的基因（θ1，0MIM14220，HBQ1），基因排列次序为5’-ζ2-ψζ1-ψα2-ψα1-α2-α1-θ1-3’。该基因簇的显著特点是高G+C含量和基因间的高度同源性。该基因簇的基因表达具有发育阶段特异性，受其上游远端调控区HS-40和多种反式蛋白调控，是理想的模式基因。目前至少已报道43种不同类型的α-地贫缺失和46种非缺失型突变。就中国人群而言，已发现4种α⁰地贫缺失：--^SEA，--^Fll，--^Thai和--^HA，3种α⁺地贫基因，即-α^3.7，-α^4.2和-α^2.7，及α^{Constant Spring}α(α^CSα)，α^{Quong Sze}α(α^QSα)α^CD59α，α^CD31α和α^Westmeadα(αα^WS)5种非缺失α-地贫突变类型。 目前对α-地贫尚无理想的治疗方法，应用DNA分析技术对该病进行早期产前诊断和选择性终止妊娠以防止重症胎儿出生，是国际上公认的首选办法。实施该方案的前提是建立人群特异性的简便快速的分子诊断技术，并了解待控制人群的引起α-地贫地的主要突变类型和基因频率分布，也就是要进行分子诊断技术和遗传流行病学（geneticsepidemiology）两方面的研究。文献调研表明，国外有关α-地贫的基因缺陷类型和分子诊断技术及其在产前诊断上的应用研究已甚为深入，而有 关其遗传流行病学的研究近年来仍受到重视。国内的现状是相关遗传流 行病学资料尚不够完整，且a－地贫的基因分析技术学研究还难以满足临，床应用的需要，这些均阻碍了该病分子诊断、产前诊断及其预防计划的。开展。值得一提的是，香港、台湾及上海的同行和我们多年来对a－地贫 的研究表明，中国人群中a－地贫的分子基础要比预期的复杂，可能还存 在新的突变类型。由于过去的基因分析技术所限，以及早期在进行中国 人群血红蛋白病调查时，存在着偏重异常血红蛋白病而未对地贫加以重 视，故有关人群水平的a－地贫调查结果可能与实际情况差别很大，需进 一步验证和核实。基于上述考虑，我们开展了a－地贫基因分析技术和遗 传流行病学两方面的研究。 因HbH病的分子缺陷涉及到所有类型的a－地贫突变，具有高度的异 质性，且该病通过临床表型资料易于确诊（HbH病患者的血红蛋白醋酸 纤维膜碱性电泳一般易查出HbH带，临床症状典型），故我们选择HbH病 患者作为建立a－地贫基因分析技术的研究对象。在参照国外文献及与国 外同行进行技术交流的基础上，我们建立了针对我国南方人群的相关a－ 地贫基因分析技术，这些技术包括本室早些时候已建立的检测常见东南 亚缺失型（一‘“）的GAP－PCR技术；最近优化和建立的选择性扩增G＋C含量 高达70％的全长02和皿1珠蛋白基因的PCR技术：检测常见的左侧缺失 型－a‘’和右侧缺失型－a“’二种a”－缺失型地贫的多重GAP－PCR技术；分析 未知和己知突变背景的非缺失型a－地贫突变的低离子强度单链构象多态 性分析技术（Low ionic strength single strand conformatlon analysis， LIS－SSCP）和温度梯度凝胶电泳（temperature gradient gel electrophoresis，TGGE）分析技术；检坝己失 5种基因突变类型的反向 点杂交（reverse dot blot，RDB）技术；用于a－珠蛋白基因簇缺失和单体 型分析的非同位素Southern Blotting技术等。这些技术尽管为传统方 法，但就a－珠蛋白基因簇而言，依然是难点和重点。在建立上述方法的 基础上，我们提出了分析中国人群HbH病分子缺陷的技术策略。 应用上述方法对主要来自南方医院小儿科的 116例 HbH患者进行了