【摘 要】
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肿瘤免疫治疗是近年来兴起的一种新型肿瘤临床治疗手段,受到科研工作者的广泛关注。其中,树突状细胞（DC）是功能最强的抗原提呈细胞,是体内识别抗原的“哨兵”,在启动抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用,因此成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。目前,为了提高免疫治疗的治疗效果,研究人员利用纳米技术来激活DC细胞、促进抗原提呈,从而增强肿瘤免疫治疗效果。本论文设计了2种纳米药物体系,通过外源性刺激（近红外光以及交变磁场
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肿瘤免疫治疗是近年来兴起的一种新型肿瘤临床治疗手段,受到科研工作者的广泛关注。其中,树突状细胞（DC）是功能最强的抗原提呈细胞,是体内识别抗原的“哨兵”,在启动抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用,因此成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。目前,为了提高免疫治疗的治疗效果,研究人员利用纳米技术来激活DC细胞、促进抗原提呈,从而增强肿瘤免疫治疗效果。本论文设计了2种纳米药物体系,通过外源性刺激（近红外光以及交变磁场）产生抗原,并结合抗原的捕获和淋巴结递送等手段,激活DC细胞,增强肿瘤免疫治疗效果。本论文研究内容主要分为两个部分:1、免疫检查点阻断抗体在临床治疗上已经取得了可喜的成果,但患者的低应答率仍然是一个巨大的挑战。受肿瘤细胞的免疫原性死亡可以激活DC细胞这一现象的启发,我们开发了一种玉米状金/银纳米棒（Au/Ag NRs）,该纳米棒在1064 nm激光下具有很强的光热/光动力双重效应,有效诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡。在此过程中,损伤相关分子模式的释放刺激了DC细胞,促进其成熟并将抗原处理后提呈给T细胞,激活后续的抗肿瘤免疫应答。此外,Au/Ag NRs可与免疫检查点阻断抗体联合使用,更有效地抑制远端肿瘤的生长以及肿瘤肺转移。此外,Au/Ag NRs和a CTLA-4抗体联合使用后,能产生较强的免疫记忆效应,抑制肿瘤复发。这一Au/Ag NRs纳米体系为激活DC细胞的免疫响应从而提高免疫治疗效果提供了新的途径。2、由肿瘤抗原和免疫佐剂组成的肿瘤疫苗是一种很有潜力的肿瘤治疗方式,其中在体内肿瘤原位直接产生抗原、并与免疫佐剂一起进入淋巴结是更有简便、有效的策略,但如何实现仍然是一个巨大的挑战。在上文中利用光效应在原位释放抗原的研究基础上,我们构建了一种原位可编程疫苗,包含Tu-NP和Ln-NP两种纳米颗粒。Tu-NP（～100nm）在交变磁场下会产生大量肿瘤相关抗原,并且包载佐剂R848的Ln-NP（～30 nm）可以捕获部分抗原;同时Ln-NP较小的尺度,有利于淋巴结富集,强化DC细胞的抗原提呈功能,从而启动强效的抗癌免疫反应。值得注意的是,该体系与a CTLA-4抗体联合治疗后,部分小鼠的远端肿瘤实现了完全清除,并产生了长期免疫记忆效应用于抑制肺转移。本研究中通过设计两种不同尺度的纳米体系,将肿瘤原位产生抗原、捕获抗原以及与免疫佐剂共递送至淋巴结等过程有效联合,为原位肿瘤疫苗的构建提供了新策略。
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