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本文通过对国内外在研的胃动力药物进行综合分析,选择ATI-7505药物分子进行修饰,选出活性高、毒副作用小的全新化合物-盐酸奎沙必利作为研究目标。设计并完善了合成路线,开发出了合格产品,并对其结构进行了确证。 本论文的主要研究内容: (1)本文参照ATI-7505的合成方法,设计了盐酸奎沙必利的合成路线,即合成路线一:将关键中间体经还原后与4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸缩合得到酰胺,然后与R-奎宁醇酯交换得到成品。研究发现,四乙氧基钛催化的酯交换反应很不彻底,收率很低。本文对合成路线一进行改良,设计了合成路线二:先进行酯交换,然后还原缩合。 (2)本文使用的R-奎宁醇为消旋奎宁醇拆分所得。即以奎宁酮为原料,还原成消旋奎宁醇,然后乙酰化后与L-酒石酸成盐,用80%乙醇多次重结晶后去乙酰化得到。 (3)本文对关键反应-酯交换反应进行了细致的研究,系统研究了酯交换反应的相关工艺参数。对反应中使用的碱催化剂进行筛选比较,发现叔丁醇钾效果较好。同时对反应的物料配比、反应时间进行了研究比较,确定了此步反应的比较优化的反应条件。 (4)本文制备的盐酸奎沙必利与莫沙必利进行了比较:5-HT4受体竞争性结合实验,高于莫沙必利24倍;体外受体激动活性实验表明,较莫沙必利强70倍。盐酸奎沙必利具有更高更强的药效活性。 (5)本文对盐酸奎沙必利的三个异构体进行了定向合成。制备的盐酸奎沙必利中异构体的含量在0.5%以下。 (6)本文对所合成的盐酸奎沙必利及其异构体进行了结构确证。通过元素分析、IR、紫外、NMR、MS等分析,结果表明制备的样品与目标分子的结构一致。 本文开发了一条合适的化学合成工艺进行药物研究。本工艺俱有路线短、工艺稳定、条件温和、成本低等优点。本研究为该药物的进一步开发提供了坚实的基础。