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研究背景:我国胃癌(Gastric Carcinoma,GC)的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第二位和第三位,严重威胁国人生命健康。胃黏膜肠上皮化生(Gastric intestinal metaplasia,IM)是重要的癌前病变,增加胃癌发展风险。一般认为,IM发展为胃癌需要10-20年的时间,为临床干预胃癌发生提供了较宽的时间窗,因此被认为是胃癌防控的关键阶段。目前研究表明,根除幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)、减轻炎症等治疗均难以逆转IM,提示IM的发生中可能存在其他维持因素。尾型同源盒2(Caudal type homeobox 2,CDX2)是一种肠特异性转录因子,在肠道的发育、分化和表型维持中发挥重要作用。细胞实验和转基因小鼠研究表明,CDX2能够直接促进肠特异性基因的转录和IM的发生。因此,CDX2的异常表达和活化是IM发生的关键事件。胆汁酸(Bile acids,BAs)通常被认为是人类消化道肿瘤的致癌剂。临床和流行病学研究表明,胆汁反流是IM和胃癌的重要危险因素。法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor,FXR)和G蛋白偶联受体TGR5是BAs最关键的两个受体,介导BAs对下游信号通路与细胞功能的调控。我们前期研究证实,FXR参与胆汁酸诱导的CDX2及其下游分子的表达调控。那么明确FXR和TGR5与CDX2在慢性胃炎、IM和胃癌组织中的表达情况及其临床意义,将为进一步研究胆汁酸参与IM和胃癌发生发展的机制提供参考。第一部分TGR5和CDX2在胃黏膜肠化生及胃癌中的表达及意义目的:探讨TGR5和CDX2在胃黏膜肠上皮化生及胃癌中的表达和临床意义。方法:采用免疫组织化学染色法检测TGR5和CDX2在50例慢性胃炎、86例IM、98例胃癌组织中的表达。比较各组间TGR5和CDX2的表达差异,并分析其与胃癌临床病理参数的关系及与胃癌患者预后的关系。利用Spearman秩相关检验分析TGR5和CDX2表达的相关性。结果:IM和胃癌组织中TGR5的高表达率分别为53.5%和58.2%,二者比较无显著差异(P>0.05),但均显著高于慢性胃炎组织(18.0%)(P<0.001)。TGR5高表达与胃癌患者TNM分期(III+IV期)(P=0.004)、淋巴结转移(P=0.046)及预后较差(P=0.006)相关。胃癌组织中CDX2的高表达率(30.6%)较IM组织(48.8%)显著降低(P<0.05),但其均显著高于慢性胃炎组织(2.0%)(P<0.001)。CDX2高表达与胃癌患者TNM分期(I+II期)(P=0.008)、无淋巴结转移(P=0.014)、预后较好(P=0.023)相关。TGR5和CDX2表达在慢性胃炎和IM中无相关性(P>0.05),在胃癌中呈显著正相关(P=0.003)。结论:TGR5和CDX2在IM和胃癌组织中均显著上调,可能参与了IM和胃癌的发生发展。第二部分FXR和CDX2在胃黏膜肠化生及胃癌中的表达及意义目的:探讨FXR和CDX2在胃黏膜肠上皮化生及胃癌中的表达和临床意义。方法:采用免疫组织化学染色法检测FXR和CDX2在30例慢性胃炎、50例IM、60例胃癌组织中的表达。利用卡方检验比较各组间FXR和CDX2的表达差异,并分析其与肠化生和胃癌患者临床病理参数的关系。利用Spearman秩相关检验分析FXR和CDX2表达的相关性。结果:IM和胃癌组织中FXR的高表达率分别为58.0%和38.3%,较慢性胃炎组织(13.3%)均显著增高(P<0.05)。与IM组织相比,胃癌组织中FXR表达显著下降(P=0.040)。FXR表达与IM程度相关,中重度IM组织(73.1%)中FXR表达较轻度IM组织(41.7%)显著增加(P=0.025)。FXR表达与胃癌分化程度相关,低分化胃癌组织(25.0%)中FXR表达较中高分化胃癌组织(65.0%)显著降低(P=0.003)。IM和胃癌组织中CDX2的高表达率分别为46.0%和26.7%,较慢性胃炎组织(6.7%)均显著增高(P<0.05)。与IM组织相比,胃癌组织中CDX2表达显著下降(P=0.035)。CDX2表达与IM程度相关,中重度IM组织(65.4%)中CDX2表达较轻度IM组织(25.0%)显著增加(P=0.004)。CDX2表达与胃癌分化程度相关,低分化胃癌组织(10.0%)中CDX2表达较中高分化胃癌组织(60.0%)显著降低(P<0.001)。FXR和CDX2表达在慢性胃炎、IM、胃癌组织中均呈显著正相关(P<0.001)。结论:FXR和CDX2在IM和胃癌组织中均上调且显著正相关,可能共同参与了IM和胃癌的发生发展。