【摘 要】
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手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物,是以特定对映异构体形式存在的。手性是生命体的基本属性,作为生命基础物质的蛋白质是由二十多种具有手性结构的氨基酸构成,药物对映异构体空间结构的不同造成其与蛋白质间作用位点不同,导致对映异构体在药理活性等方面存在显著差异。因此,为了确保手性药物的安全性和有效性,需要将手性药物对映异构体分离,将有效的单一异构体用药。由于手性药物对映异构体的理化性质相同,手性药物
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（21666003）；
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手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物,是以特定对映异构体形式存在的。手性是生命体的基本属性,作为生命基础物质的蛋白质是由二十多种具有手性结构的氨基酸构成,药物对映异构体空间结构的不同造成其与蛋白质间作用位点不同,导致对映异构体在药理活性等方面存在显著差异。因此,为了确保手性药物的安全性和有效性,需要将手性药物对映异构体分离,将有效的单一异构体用药。由于手性药物对映异构体的理化性质相同,手性药物的拆分一直是制药工业的难点。手性离子液体（CILs）的阳离子或阴离子结构中存在手性中心,是一类具有手性选择能力的分离介质,具有低蒸气压、良好的热稳定性和化学稳定性等特点。论文以自然资源丰富的脱氢枞酸/脱氢枞胺（DA/DAA）为手性源,合成了系列脱氢枞酸/脱氢枞胺基手性离子液体（DA/DAA-CILs）,采用NMR和量化计算方法研究了DA/DAA-CILs对多种手性化合物的手性识别性能和识别机制,选取具有较好手性识别性能的DA/DAA-CILs作为拆分剂,探索了其对手性化合物的手性拆分效果。论文研究内容及结果如下:（1）以DA/DAA为手性源,合成了7种阳离子型脱氢枞酸基咪唑氯/溴盐（DA+-CILs）、4种阴离子型脱氢枞酸离子液体（DA--CILs）、8种阳离子型脱氢枞胺基季铵氯/溴盐（DAA-CILs）,通过HPLC、~1H NMR、13C NMR等方法对中间产物、目标产物进行了分析及结构表征。通过离子交换手段,将DA+-CILs和DAA-CILs的卤素阴离子置换为PF6-、BF4-、NO3-和NTf2-,合成的DA/DAA-CILs共有67个,其中54为首次报道。（2）采用NMR方法研究了DA/DAA-CILs对45种手性化合物的对映异构体识别能力。结果表明,DAA-NH-CILs对扁桃酸及其衍生物具有良好的手性识别效果,其中R,S-α-甲氧基苯乙酸手性质子的化学位移差（ΔΔδ）达到25.5 Hz;除此之外,其他DA/DAA-CILs对非成盐的手性化合物没有对映异构体识别能力,但DA+-CILs对扁桃酸及其衍生物的四丁基铵盐、DA--CILs对普萘洛尔盐、DAA-NR3-CILs对缬沙坦和氧氟沙星的四丁基铵盐均具有良好的手性识别性能。DA/DAA-CILs的手性识别效果强弱与其浓度、阴阳离子的结构、手性化合物结构等因素相关。（3）通过量子化学计算手段,优化了具有手性识别效果的6个DA/DAA-CILs、6种手性化合物对映体、及相应的复合物的空间结构;计算了DA/DAA-CILs与对映异构体形成复合物的热力学参数,通过独立梯度模型（IGM）分析了复合物中DA/DAA-CILs与对映异构体间的相互作用类型、位点等差异,推测了DA/DAA-CILs的手性识别机理。其中,DA+-CILs、DA--CILs和DAA-NR3-CILs的手性阳离子（或手性阴离子）与手性化合物的手性阴离子（或手性阳离子）间、DAA-NH-CILs的仲胺基团与扁桃酸及其衍生物的羧基间,由静电作用形成的离子键是DA/DAA-CILs实现手性识别的重要作用位点;DA/DAA骨架的苯环与手性化合物结构上的苯环之间产生的π-π堆积作用差异是DA/DAA-CILs实现手性识别的另一重要因素。（4）以[DAAPrTMA]PF6为手性拆分剂,探索了其对扁桃酸及其衍生物消旋体的手性拆分。构建了[DAAPrTMA]PF6对扁桃酸及其衍生物在甲苯中的可视化手性识别方法,[DAAPrTMA]PF6与S构型的扁桃酸、α-甲氧基苯乙酸、O-乙酰基扁桃酸和2-苯丙酸能形成凝胶,而与R对映体形成分散胶体;考察了以[DAAPrTMA]PF6作为拆分剂,正丁醇为溶剂,采用非对映体结晶法拆分α-甲氧基苯乙酸消旋体的工艺,经过Box-Behnken响应面优化拆分条件,R-α-甲氧基苯乙酸的ee值为55.4%,收率为60.3%。
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