【摘 要】
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光动力治疗（Photodynamic therapy,PDT）作为一种相对无创的癌症治疗方式,能选择性的杀死光照区域的细胞。PDT利用光照激发光敏剂,并与分子氧间进行能量转移产生细胞毒性的活性氧,最终导致肿瘤细胞死亡和肿瘤消除。然而由于肿瘤缺氧微环境,限制了PDT的治疗效率。铁死亡是脂质过氧化引起的细胞死亡方式,同样产生活性氧（ROS）细胞毒性。因此,PDT与铁死亡的联合治疗,有望产生协同效应,增
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光动力治疗（Photodynamic therapy,PDT）作为一种相对无创的癌症治疗方式,能选择性的杀死光照区域的细胞。PDT利用光照激发光敏剂,并与分子氧间进行能量转移产生细胞毒性的活性氧,最终导致肿瘤细胞死亡和肿瘤消除。然而由于肿瘤缺氧微环境,限制了PDT的治疗效率。铁死亡是脂质过氧化引起的细胞死亡方式,同样产生活性氧（ROS）细胞毒性。因此,PDT与铁死亡的联合治疗,有望产生协同效应,增强肿瘤治疗的效果。二氯乙酸（DCA）作为丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）抑制剂,具有诱导细胞铁死亡的作用。本课题以二氢卟吩e6（Ce6）为母体,在其三个游离羧基13~1、15~2、17~3位上引入不同数量的DCA基团。通过发挥PDT和铁死亡的联合作用,进而提高光敏化合物的肿瘤杀伤能力。本课题最终合成了3个目标化合物,并通过核磁和质谱进行结构表征。光物化性质测试结果表明,目标化合物光谱吸收和单线态氧产率与Ce6相似,但光稳定性显著增强。体外抗肿瘤评价结果表明,在Hela和MCF-7细胞中,相比于母体,除8c外,目标化合物的细胞摄取率提高2～18倍,光动力活性增强2～21倍,其中4b在MCF-7细胞中活性最高(IC501.398μM)。通过划痕实验发现,化合物4b可明显抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞迁移。使用DCFH-DA探针检测细胞内ROS含量,同空白对照及Ce6相比偶联物诱导细胞ROS水平提高。化合物通过混合细胞凋亡和铁死亡途径触发细胞死亡。在测试MCF-7细胞活力时,加入铁死亡抑制剂fer-1和DFO可以抑制这些化合物诱导的细胞毒性,而加入铁死亡诱导剂Fe3+和erastin可以增加这些化合物的细胞毒性。对细胞氧化还原状态的进一步研究发现,化合物4b可使细胞内GSH水平下降80%,GPX4活性下降90%。此外,对脂质过氧化进行研究,C11-BODIPY标记脂质ROS水平提高1～2倍,脂质过氧化产物MDA含量增加1～4倍,上述实验结果表明偶联物中DCA的引入,可以通过提高细胞内活性ROS的浓度,消耗GSH,失活GPX4,导致细胞脂质发生过氧化,诱导肿瘤细胞发生铁死亡,提高了肿瘤细胞增殖抑制活性。采用比色法检测细胞铁含量,同空白对照相比,化合物组的细胞铁含量呈现不同程度上升。结合外源性加入Fe3+可以增加这些化合物的细胞毒性的实验结果,提示活性增强可能与化合物促进细胞对Fe3+的摄取,导致细胞内Fe2+的蓄积有关。综上所述,本论文设计合成的Ce6与DCA的偶联物,可通过协同诱导肿瘤细胞发生凋亡和铁死亡,从而增强抑制肿瘤细胞增殖活性。同时本论文也为高效的抗肿瘤活性化合物的设计提供了一种新的策略。
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